比拉斯汀原料及片剂技术转让

1. 项目名称
比拉斯汀
英文名称： Bilastine
商品名称：比拉斯汀 
化学结构：

2. 注册类别
原料药：3类；片剂：3类
3. 适应症
用于一日1次口服治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹。
4 规格
20mg/片
5药理作用
体外研究结果表明:与H1受体拮抗剂西替利嗪和非索非那定相比,比拉斯汀对豚鼠小脑中的H1受体的亲和力更高(三者Ki分别为14311、24811和4411 nmol•L - 1 ) ;相比于其他30种相关受体,比拉斯汀对组胺H1受体的选择性更高。此外,本品不但对由H1受体激活导致的离体豚鼠气管和回肠收缩的抑制作用强于西替利嗪,对卵清蛋白所致的豚鼠回肠平滑肌过敏性收缩的抑制作用也优于西替利嗪和非索非那定,三者的IC50分别为9515、759和282 nmol•L -1。 
在豚鼠心房和空肠中进行的体外试验显示,即使本品浓度达100 μmol•L - 1 ,亦不会干扰由H2受体激动剂诱导的房性博动增加和H3受体激动剂导致的平滑肌收缩减弱。进一步体内试验显示,大鼠经口使用本品能剂量依赖性地抑制组胺诱导的毛细管通透性反应( ED50 = 2145 mg•kg- 1 ) 和支气管痉挛( ED50 =4157μg•kg- 1 ) , 对后者的作用强于西替利嗪(ED50 =53132μg•kg- 1 )。此外,本品对于抗-二硝基苯酚IgE单克隆抗体诱导的大鼠被动皮肤过敏反应以及IgG2或IgE2依赖的小鼠耳廓肿胀也显示出潜在的疗效( ED50分别为5196、3182和4115 mg•kg- 1 ) 。本品除了对H1受体有拮抗作用外,还可抑制组胺和IL24从肥大细胞和外周粒细胞中的释放,而诸如西替利嗪等其他H1受体拮抗剂则会促进这些炎性介质的释放。
7.产品优势及市场前景
比拉斯汀系新型*组胺拮抗剂，能选择性拮抗周围H1受体而对毒蕈碱受体无明显的亲和性。20世纪80年代，非镇静的第二代H1受体拮抗剂上市，这鼓舞了Faes制药公司决定开发安全、有效的新型H1受体拮抗剂：起效快且可持续作用24h、避免中枢神经系统和心血管的不良反应及具有良好的药动学性质（即吸收快、生物利用度高、体内半减期长、不被肝脏代谢和主要随粪便排泄）。 
8.原料药工艺路线及研究情况 
一种2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法，2,2-二甲基苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生酰化反应，生成2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；然后2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯发生基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙发生还原反应，还原羰基生成2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。然后以该2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯为中间体与1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑发生缩合反应得到酯化的比拉斯汀；然后水解，生成比拉斯汀。发明所提供的比拉斯汀的合成新方法原料易得，操作简单，成本较低，环境友好，*适合工业化生产。