替卡格雷原料及片剂技术转让

1. 项目名称
替卡格雷原料及片剂
英文名：Ticagrelor
商品名：替卡格雷

2. 注册类别
原料：3类；制剂：3类
3. 适应症
用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。
4. 规格
90mg/片
5. 上市及在研情况
阿斯利康公司从1999年开始研制替卡格雷，欧洲心脏病协会（ESC）2009年会*公布替卡格雷的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。2009年11月，阿斯利康分别向欧盟和美国FDA提交了替卡格雷的新药上市申请。2010年12月替卡格雷获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征（ACS）患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。2011年1月替卡格雷正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片，60片装。2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替卡格雷用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。迄今替卡格雷已在41个国家获准上市，并纳入了其中7个国家（如英国）的医疗补偿范围。
6. 药理作用
替卡格雷是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2, P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替卡格雷对P2Y12 受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
7. 市场前景
据IMSHealth的统计数据显示，2008年抗血栓药物市场的销售额约为180亿美元，与上一年相比增长了16%。而在中国，截至2009年9月的近4年中，抗血栓药物的医院购药金额已从23亿元上升到52亿元，年均增速为32%。4年中，市场规模劲增一倍以上，拥有不俗的发展态势。目前，临床使用的抗血小板聚集药物中，百时美施贵宝和赛诺菲-安万特的Plavix（氯吡格雷）已成为年销售额百亿美元的当红品种，获得FDA 批准的礼来和*三共公司的普拉格雷（Effient）已是一个潜在的竞争者，而阿斯利康的替卡格雷的推出，有望成为格雷类口服抗血小板聚集和抗血栓类鼎足之势的药物。
替卡格雷是化学结构为环戊三唑磷嘧啶的*个口服、作用可逆的ADP 受体拮抗剂,可直接作用于P2Y12受体，无需代谢激活。研究显示，替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。研究还表明，替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷对血小板造成不可逆转影响，血小板在一周内都维持原状，但停止替卡格雷治疗后，该作用被很快减弱或逆转，两天内血小板会上升。这种差异对手术中病人过量出血是非常重要的。快速逆转后更适合冠状动脉搭桥手术用药，或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术患者。这对依从性不佳的患者是一种挑战，漏用药将可能导致心梗或中风。
替卡格雷将与氯吡格雷正面竞争，后者在2009年的销售额为93亿美元。但氯吡格雷将于2012年在美国失去保护，在欧洲部分地区已经到期，为替卡格雷提供了难得的市场。有关分析家预测，到2014年，替卡格雷销售额将达到19.5亿美元。
8. 知识产权情况
化合物在中国的：CN1334816，到期时间：2020年2月6日。
国外：替卡格雷有化合物，2019年12月2日到期；晶型，2021年5月31日到期。
研发注册：阿斯利康公司申报Ticagrelor（替格瑞洛）片剂进口临床注册。
9. 原料药工艺路线及研究情况
以3 ,4-二氟苯甲醛为原料,与丙二酸反应得到3-2-(3 ,4-二氟苯)222丙烯酸,经氯化,与L2 薄荷醇反应后，再环化、氯化、叠氮化后得到(1 R ,2 S)222(3 ,42 二氟苯) 环丙基氨。此化合物与由62氨基22 ,22二甲基2-四氢2环戊烷[1 ,3 ]二氧杂环戊烯242醇为原料经4 ,6 -二羟基222(正丙基硫代) 嘧啶成环后得到的三唑并嘧啶化合物反应后脱丙叉基保护,得到目标化合物。
已经完成原料的中试放大，建立了完整的原料药和中间体质量控制体系。