盐酸戊乙奎醚原料及注射液技术转让

1. 项目名称
盐酸戊乙奎醚
英文名：Penehyclidine Hydrochloride 
活性成份：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐。
物理性质：本品为白色或类白色粉末；无臭；味苦。本品在水、甲醇或氯仿中易溶，在丙酮中微溶，中几乎不溶。
2. 注册类别
原料药：6类；注射液：6类
3. 制剂
注射液 西林瓶包装：（1）1ml:1mg×6瓶/盒；（2）1ml:0.5mg×6瓶/盒。
4. 适应症
本品为选择性抗胆碱药。
1.用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌；
2.用于有机磷毒物（农药）中毒急救治疗和中毒后期或胆碱酯酶（ChE）老化后维持阿托品化。

5鉴别：
(1)取本品约1mg，置小试管中，加枸橼酸醋酐试液1滴，于热水浴上温热2～3分钟，显红紫色。
(2)取本品，加水溶解制成每1ml中约含1.5mg的溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录ⅣA)测定，在250±2nm、256±2nm、261±2nm的波长处有zui大吸收，吸收度256nm与吸收度250nm的比值应为1.1～1.3。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱*。
(4)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应(中国药典1995年版二部附录Ⅲ)。
6 检查：
酸度取本品，加水制成每1ml中含5mg的溶液，依法测定(中国药典1995年版二部附录ⅥH)，pH值应为5.0～6.5。溶液的澄清度与颜色取本品20mg，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色。外消旋体比值照高效液相色谱法(中国药典1995年版二部附录ⅤD)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺(50∶50∶0.5)(用磷酸溶液调节pH值为5.0)为流动相，检测波长为254nm。理论板数按外消旋体Ⅰ计算应不低于1000，外消旋体Ⅰ峰与外消旋体Ⅱ峰的分离度应符合规定。测定法精密称取本品适量，加甲醇溶解制成每1ml中约含2mg的溶液，作为供试品溶液。量取20μl注入液相色谱仪，按峰面积归一化法计算，外消旋体Ⅰ的峰面积占外消旋体Ⅰ和外消旋体Ⅱ总峰面积的40～60%，外消旋体Ⅱ的峰面积占外消旋体Ⅰ和外消旋体Ⅱ总峰面积的60～40%。有关物质取本品，加甲醇制成每1ml中约含40mg的溶液作为供试品溶液；另取3-奎宁醇对照品与3[2-环戊基-2-苯基-2(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐对照品，分别加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液作为对照品溶液(1)与(2)，照薄层色谱法(中国药典1995年版二部附录ⅤB)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-异丙醇-浓氨溶液(6∶3∶0.3)为展开剂，展开后，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品溶液如显杂质斑点，分别与对照品溶液(1)与(2)所显的主斑点比较，不得更深。干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%(中国药典1995年版二部附录ⅧL)。炽灼残渣取本品1.0g，依法检查(中国药典1995年版二部附录ⅧN)，遗留残渣不得过0.1%。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典1995年版二部附录ⅧH第二法)，含重金属不得过百万分之十。
7.含量测定：
取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加  试液3ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于35.19mg的C20H29NO2•HCl。
8. 药理作用：
本品系新型选择性抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内。它能阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体)的激动作用;因此，能较好地拮抗有机磷毒物(农药)中毒引起的中枢中毒症状，如惊厥、中枢呼吸循环衰竭和烦躁不安等。同时，在外周也有较强的阻断乙酰胆碱对M受体的激动作用;因而，能较好地拮抗有机磷毒物(农药)中毒引起的毒蕈碱样中毒症状，如支气管平滑肌痉挛和分泌物增多、出汗、流延、缩瞳和胃肠道平滑肌痉挛或收缩等。它还能增加呼吸频率和呼吸流量，但由于本品对M2受体无明显作用，故对心率无明显影响;对外周N受体无明显拮抗作用。本品毒性较小，小鼠LD50为261.7mg/kg(im)，71.2mg/kg(iv);大鼠LD50450.7mg/kg(im)，71.2mg/kg(iv);大鼠和狗的*毒性试验，除出现一些常见抗胆碱反应外，未见其他异常，肌注局部刺激试验符合规定。致突变试验为阴性;在相当于人用量75倍内剂量无明显一般生殖性毒性;在相当于人用量300倍内未见致畸胎作用和胚胎毒性，亦未见行为致畸胎作用。