苹果酸阿莫曲坦原料片剂技术转让

1. 项目名称
苹果酸阿莫曲坦原料/片
英文名：Almotriptan malate 
商品名：Potiga 
化学名：化学名:3-[2-(二甲胺基)乙基]-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚苹果酸盐分子式:C17H25N3O2S,C4H6O5. 

2. 注册类别
化药3.1类
3. 适应症
偏头痛
4. 规格
6.25-12.5 mg 
5.药理作用
5-HT1B/1D受体激动剂。
6.国内外有关该品研究现状或生产使用情况
目前在抗偏头痛药物市场占据zui大份额的是曲坦类药物。自1999年以来，曲坦类药物已经有4个产品进入zui处方药500强名单。到2012年，曲坦类药物将占有抗偏头痛药物市场75%的份额。市场的巨大也意味着竞争的激烈。在过去几年中，偏头痛用药一直保持着较高的受关注程度，这其中，辉瑞公司和葛兰素史克公司等一直在这一领域上演着“你方唱罢我登场”的市场争夺战。2005年抗偏头痛药的市场价值为34亿美女。随着2010年以后曲坦类药物的陆续到期，将有更多的仿制药厂商加入攫取抗偏头痛药物市场“第二桶金”的竞争。

7.市场前景
偏头疼是一种临床常见的多发病，具有疼痛剧烈、反复发作等特点。在我国，偏头疼发病率占神经科门诊的30%左右，且女性发病率高于男性。5-HT受体激动剂（即曲坦类药物）目前已经成为治疗偏头痛的*药物, 在抗偏头痛药物市场中占据了主要份额, 并且还呈上升之势

8.知识产权情况
Patent Data
Appl No Prod No Patent No Patent
Expiration Drug Substance
Claim Drug Product
Claim Patent Use
Code Delist
Requested
N021001
001 5565447 May 7, 2015 Y Y U - 969

N021001
001 5565447*PED Nov 7, 2015 


无。不影响申报。


9．原料药工艺路线及研究情况
1苹果酸盐的合成路线见图1。
图1 1苹果酸盐的合成路线http://wenku.baidu.com/link?url=zgcq4ZPjOu46BdJsCy9Svw502X05yPNUIvi3XWnDywI_VZe7KTyT7_T-_U1_5m7IIyWZ28NimGgbykQ9v8VzB_9ZuL4n5xWlAr0vh7tUbrS
实验部分
对硝基苯甲磺酸钠(3)
将亚硫酸钠(243 g，1.93 mol)和水(900 ml)加至装有回流冷凝管、搅拌装置和温度计的2 L四颈瓶中。加热至50 ℃，搅拌下加入甲醇(600 ml)和2(300 g，1.75 mol)，加热至75 ℃搅拌回流2.5 h。冷却至室温，析出浅黄色固体。抽滤，干燥后得淡黄色固体3(418.2 g，96％)，直接用于下步反应。
对硝基苯甲磺酰氯(4)
将3(233 g，0.97 mol)、五氯化磷(304 g，1.46 mol)和甲苯(2 L)加至装有回流冷凝管、无水氯化钙干燥管、搅拌装置和温度计的2 L四颈瓶中。
加热至108 ℃搅拌4 h。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得红棕色油状物4(205.5 g)，直接投入下步反应。
对硝基苯甲磺酰吡咯烷(5) 
将4(205.5 g，0.87 mol)和二氯甲烷(1 650 ml)加至装有恒压滴液漏斗、干燥管、搅拌装置和温度计的2 L四颈瓶中。冰浴冷却至0 ℃，滴加四氢吡咯(215 ml，2.6 mol)。滴毕升至室温搅拌4 h，用水(1 L×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压蒸除溶剂，残留物用无水乙醇(3 L)重结晶，过滤，干燥后得类白色粉末状5(169.8 g，以3计收率64.7％)，mp 168.5～171.2 ℃

10.制剂处方工艺研究情况
进行了初步试验，待与合作厂家合作申报。
11.费用
原料药，至大生产，包括申报：50万；
制剂，至大生产包括申报：单方30万。（不包括临床研究）
12. 时间周期
原料药：到获得生产批文 36个月 
制剂：到获得生产批文36个月