香豆素类抗凝血药华法林及其类似物的合成
香豆素类抗凝血药是*一类口服参与体内代谢才发挥抗凝作用的药物,称为口服抗凝血药。常应用于临床的为华法林（苄基丙酮香豆素）,其次为醋硝香豆素（4-硝基苄基丙 酮香豆素,又称为新抗凝）。华发林和醋硝香豆素口服吸收甚为迅速,且甚*,一般在2-4 小时内,血液中浓度即达到高峰,持续时间长,生物利用度高,特别适用于长期维持抗凝患者。目前,我国心脑血管疾病患者呈逐年上升趋势,而国内对华法林等口服抗凝血药的需求几乎*依赖进口。因此,探索出一条高产率和经济实用的华法林及其类似物的合成方法,具有十分重要的意义。 从取代苯甲醛的合成出发,探索了不同性质的取代芳醛的*合成路线。通过对合成亚苄基丙酮的传统工艺的改进,得到了八种取代亚苄基丙 酮,产物均经IR、1H NMR 进行了结构表征。 然后,以4-羟基香豆素与取代亚苄基丙酮为原料,不使用任何催化剂,经Michael 加成反应合成出了华法林及醋硝香豆素、4-羟基苄丙酮香豆素、4-甲氧基苄丙酮香豆素、4-氯苄丙酮香豆素、4-叔丁基苄丙 酮香豆素、噻吩丙 酮香豆素、呋 喃丙 酮香豆素等七种类似物,收率大都在60%以上。所有产物均经IR、1H NMR 进行了结构表征。同时分析和讨论了影响反应的诸多因素。此方法步骤简单,后处理容易,收率较高,适宜于工业生产。 本文还对4-羟基香豆素以及华法林钠的合成工艺进行了改进,获得了较好的结果,经HPLC分析含量都在98%以上,收率都在90%以上。
