[原创]无菌药品关键控制要素之灯检法

前言

灯检工序中出现的缺陷项是目前中国无菌药品GMP检查中的重大缺陷之一，灯检是药品制剂生产中的一步关键工序，是GMP检查员关注的重要方面。近期发布的483报告中也有灯检工序的缺陷项。

2014年ECA成立了灯检（Visual Inspection）工作组，美国药典USP编写的关于注射剂灯检法的新章节（<1790> Visual Inspection of Injection）也在2017年8月1日开始生效。

灯检问题越来越受到GMP检查的关注，因此制药企业必须加强灯检工序的管理，避免出现灯检检查缺陷中的类似问题。下面我们将探讨如何管理无菌药品中灯检工序：

无菌药品灯检工序的管理

目前，无菌制剂的灯检可以分为人工检查、半自动检查和全自动化检查。下面主要介绍影响人工灯检效果的关键要素，以及全自动灯检的验证活动。半自动灯检法参考这两种方法。

1基于生命周期的检查法

灯检法的生命周期可以用下图表示：           

首先，依据生产历史数据，识别曾经出现过的缺陷（颗粒）类型，汇总缺陷产品发现的频次或数量，判断颗粒的尺寸范围。

其次，确定各个相关生产工序的控制参数。

第三，分析缺陷来源。

第四，优化生产/工艺控制，实施有效的颗粒负荷控制措施。

第五，进行日常监测和定期确认。

2灯检的基本流程

下面是USP推荐的无菌药品灯检法的基本流程：

灌装后的产品需进行100%检查。不合格品进行记录，并做趋势分析；合格品需要进一步的抽样、测试之后，才能进行包装。通常，可以按照GB2828的方法，依据批量大小，确定适当的接收质量限（AQL）来进行控制。针对不同类别的缺陷，制定不同的AQL。例如：

3人工灯检的关键要素

人工灯检的关键要素可以参考下面的鱼骨图：   

3.1   工作环境

房间的温湿度、噪音、风速等因素会对操作人员产生影响，还需注意房间的照明不应影响灯检位置的照度。

3.2   光照

照度一般要求在2000-4000lux，具体的照度值还需考虑小瓶的透明度、颜色、形式、尺寸以及剂型等因素。灯检检查背景分为白色背景和黑色背景。另外，采用什么样的照明光源同样需要在设计灯检工序时进行考虑。

3.3   人员确认

首先，对灯检人员有视力要求。

其次，灯检人员的工作时间不宜超过4小时。

再次，灯检人员上岗之前，应经过严格的培训和确认，并定期进行考核或资质再确认。对于确认，应完成三次连续的成功的灯检挑战测试。再确认则是对人员状态的一次检查、测试。可以采用专门的测试，或者在生产中同步进行再确认。这两种方法都是可行的，企业应根据自身的情况，选择合理的、适当的方法定期进行人员再确认，再确认的周期一般为3-6个月。至少每人每年进行一次再确认。

3.4   检查程序

检查程序的开发建议采用基于生命周期的方法，如前所述。即从颗粒的各种可能来源出发，从产品开发和工艺设计阶段就考虑对污染物质的控制措施，包括检查法的基本设计。人工检查法的设计应综合考虑人员、环境、产品、器具等因素。人机工程学的因素要设计到检查法中。

4自动灯检机的验证和结果判断

使用挑战样品对全自动灯检机进行验证是常规做法。

4.1   挑战样品准备

挑战样品可以来源于实际生产中产生的不合格品，或者来自人工制造的样品。不管来源如何，挑战样品必须能够代表生产中可能产生的各类缺陷样品。

4.2   挑战样品的维护

经过确认后，将不同缺陷的挑战样品组成挑战样品组，用于灯检机的日常监测。应建立挑战样品的维护规程，确定样品的使用以及更新规则。

4.3   确认/验证状态的维护

应定期使用挑战样品组对全自动灯检机进行测试，确认其验证状态。测试的频率应依据风险评估的结果确定。

总结

灯检是无菌药品生产中的一步关键工序，对保证产品质量起到重要的作用。深入认识灯检法的法规要求和关键要素，合理设计灯检操作规程，完善自动灯检机的验证，是成功实施产品检查和产品包装完整性的重要保障。

参考文献

【1】中国药典2015版

【2】中国GMP附录1 无菌药品

【3】USP <1790> Visual Inspection of Injections

          USP<1790> 注射剂灯检

【4】PDA Survey 2014 Visual Inspection

          PDA 2014年灯检调查

【5】GB/T 2828.1-2003 计数抽样检验程序

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