基于科学和风险的清洁工艺开发与验证系列—概述篇

前言

清洁活动，例如清洁生产用工艺设备以防止可能出现的交叉污染是GMP的一个基本方面。监管组织一直要求对清洁工艺进行验证，并将其视为确保控制产品交叉污染以确保患者安全和产品质量的一项重要活动。

美国材料与试验协会ASTM（American Society for Testing Materials）于2018年11月发布了针对清洁开发与验证的标准指南ASTM E3106-18，意在指导清洁工艺开发阶段与清洁验证的过程，并对要点内容提供指导。

ASTM E3106-18清洁验证指南在生命周期的清洁开发与验证过程中基于三个方面进行考虑：

• 基于科学的方法应贯穿于清洁工艺开发和验证的整个过程。
• 质量风险管理应贯穿于清洁工艺开发和验证的整个过程。
• 适当的统计学分析应贯穿于清洁工艺开发和验证的整个过程。

综述

• 基于科学的方法

传统的清洁验证包括一个批准的方案，预定确认的可接受标准以及连续三次的清洁验证过程执行，企业很少进行基于风险的适当次数的清洁程序评估并确认是否满足验收标准，以证明清洁程序有效。而随着行业不断的发展和技术进步，更为科学的方法逐步应用到清洁工艺当中，例如：

1. 质量源于设计QbD（Quality by Design）

• 选择一个合适的清洁工艺
• 识别清洁工艺过程的控制策略
• 通过先验知识、试验和风险评估等方法，识别可能对清洁关键质量属性(CQA)产生影响的材料的物料属性和清洁工艺参数
• 确定关联物料属性和清洁工艺参数与清洁CQA的功能关系
• 充分理解的清洁工艺，结合质量风险管理，建立适当的控制策略，例如，包括设计空间和/或实时放行的建议

1. 过程分析技术PAT（Process Analytical Technology）

• PAT的一个期望目标是设计和开发易于理解的清洁工艺，从而始终确保清洁工艺结束时达到预期的清洁效果。这种清洁工艺在设计上符合质量与合规的原则，并可以在提率的同时减少对质量和管理方面的风险。
• 应设计、开发和充分理解清洁工艺，并建议采用on-line、in-line和at-line的测量和控制。

1. 实验设计DoE（Design Of Experiment）

清洁验证的目的是确认清洁工艺的有效性，以保证生产过程中的任何残留不会危害患者安全或影响下一个产品的质量。清洁程序是整个清洁工艺的基础。清洁程序包括三个基本的要素：范围、维护所需的时间表和所要实现的目标。因此如何建立有效的清洁程序同时减少清洁工艺开发的时间和成本需要使用DoE的方法。

1. ADE/PDE的使用

在预定确认的可接受标准中ADE/PDE可用于为设备的清洁度设定基于科学的可接受标准。另外基于ADE/PDE的方法会更好的保证患者安全，并且可以在风险减缓的情况下减少验证的工作量，如采用产品分组、设备分组、矩阵法和括号法等策略来减少清洁验证的工作量时，ADE/PDE是其策略评估的一个重要的依据。

行业技术进步以及监管机构做出的努力，如FDA提出基于生命周期的验证理念，ICH Q8制药开发以及ICH Q9质量风险管理，这些均可以作为清洁工艺科学而有效实施的基础。

• 质量风险管理

清洁后的残留可能对患者安全和产品质量造成的风险应该进行科学的评估。然后，任何活动的范围，例如清洁开发、清洁确认、清洁验证、日常监测等，都应该由所呈现的风险级别来主导。

在质量风险管理方面参考ICH Q9的执行流程，清洁验证的风险评估分为三个阶段：风险识别，风险分析及风险评估。

• 风险识别的考虑要点主要从过程残留物危害、设备设计危害和程序危害去考虑。
• 在确定所构成的危害之后，应分析与之相关的风险。风险分析应包括清洁工艺开发、设施/设备设计评审、清洁程序评审、分析方法选择。分析还应确定可以通过哪些步骤来减缓已知风险。
• 应根据风险评估的总体结果制定清洁控制策略，包括清洁工艺知识和清洁工艺开发过程中获得的理解，并包括在风险评估步骤中清洁确认运行期间收集和评估的清洁数据的结果。清洁控制策略应不断改进，可以从清洁工艺的周期评估和日常监测中获得新的知识。
• 基于风险的清洁工艺参数持续监测（常规取样的水平和频率）和清洁关键质量属性的取样应基于清洁工艺开发和确认运行期间收集的数据。
• 风险控制的措施，如涉及到变更，需要按照变更程序进行，评估是否引入新的风险，如果引入新的风险，需要按照质量风险管理的流程继续进行风险分析。
• 周期性的风险评审，有助于清洁工艺的改进/优化，当引入新的产品需要对清洁工艺的合理性进行评估。

• 适当的统计学分析

在清洁工艺开发和验证过程产生的数据需要进行统计学的分析，如制定合理的清洁验证限度（如残留限度，微生物限度等），这些限度还包括警戒限/行动限的制定，通过制定合理的可接受标准，从而大限度的保证患者的安全。

另外可以应用SPC（统计过程控制）方法对持续性清洁工艺产生的数据进行分析，以保证清洁工艺的稳定性和重现性。由于大部分清洁验证数据可能不属于正态分布，因此采用工艺性能指标（如CPK/PPK）也可以有效的定量衡量对患者产生风险的程度。

总结  

用于创建基于科学、风险和统计的清洁开发和清洁验证的方法可以减少清洁工艺的复杂性，对降低清洁工艺成本，缩短清洁工艺周期等提供一个可行的方式，同时提高了清洁程序有效，从而确保患者安全和产品质量。