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调控细胞生死转换的重要分子机制
2019-9-17 阅读(728)
际学术期刊《自然 - 通讯》（Nature Communications）在线发表了中国科学院营养与健康研究所章海兵研究组的新研究成果 “Ubiquitination of RIPK1 suppresses programmed cell death by regulating RIPK1 kinase activation during embryogenesis”。该研究揭示了重要激酶蛋白 RIPK1 通过 K376 位点的泛素化修饰，调控细胞生存与死亡命运转换的关键分子机制，为相关疾病的治疗提供了新的思路。细胞死亡是多细胞生物体维持自身稳态与正常发育的基本生命活动，人类多数疾病从根本上说归因于细胞死亡异常（过多或过少）。RIPK1 蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路中的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，有报道发现 RIPK1 基因突变的病人同时表现自身免疫缺陷及自身炎症性疾病，提示 RIPK1 在人体免疫调控中具有关键作用，而且靶向 RIPK1 的小分子药物治疗渐冻症、风湿性关节炎以及结肠炎等疾病也在临床试验阶段。分子机理研究显示，RIPK1 一方面通过参与介导 NF-kB 及 MAPK 信号通路促进细胞存活及炎症反应，另一方面 RIPK1 可以通过与 FADD、Caspase8 等分子互作介导细胞凋亡，而当凋亡通路被抑制时，RIPK1 可以通过与 RIPK3 结合形成坏死小体，激活下游 MLKL 诱导细胞程序性坏死的发生。而目前对 RIPK1 在不同应激条件下如何通过转换不同的信号通路而决定细胞存活或死亡，这个关键的生死转换的分子机制仍不清楚。
章海兵课题组的研究人员发现 RIPK1 的一个主要的泛素化位点 Lys376 的泛素化修饰是决定细胞命运的关键。Lys376 是 RIPK1 蛋白上的重要泛素连接位点，可以通过连接 K63 泛素链招募下游 IKK 复合体，从而激活 NF-kB 信号通路。利用 CRISPR-Cas9 基因编辑系统，研究人员构建了 RIPK1 K376R 位点突变的小鼠，并意外地发现纯合突变的小鼠在胚胎发育至 12.5 天时死亡。研究人员进一步发现，从突变小鼠胚胎分离的成纤维细胞对于 TNF-a 介导的细胞凋亡和细胞坏死表现出较野生型细胞更强的敏感性，而 RIPK1 的激酶抑制剂 Necrostatin-1 能够有效抑制突变细胞的过度死亡。因此，该突变引起的小鼠胚胎致死可能是过度激活了 RIP1 激酶活性依赖的细胞凋亡和细胞坏死。为了在体内验证这一推测，研究人员对突变小鼠进行了药物干预，发现 Necstatin-1 能够有效延迟小鼠的胚胎期死亡。而在突变小鼠的背景下同时敲除介导细胞凋亡的蛋白 FADD 和介导细胞坏死的蛋白 RIPK3 或 MLKL 能够使突变小鼠存活至成年。而当小鼠仅携带一半剂量的突变基因时，该小鼠也能够存活至成年。这些结果说明，在胚胎正常发育过程中，Lys376 介导的 RIPK1 泛素化能够 “关闭”RIPK1 的激酶活性，从而抑制细胞异常的细胞凋亡和程序性坏死，保证胚胎的正常发育。此外，研究人员发现在突变小鼠的基础上敲除 TNFR1 也能够阻止突变小鼠的胚胎致死，但是该双突变小鼠在出生后两周内会发生严重的系统性炎症。研究人员意外地发现这种严重的系统性炎症是依赖于 RIPK3 的，敲除 RIPK3 可以显著抑制这种系统性炎症疾病的发生。这些结果说明，在小鼠出生后，Lys376 介导的 RIPK1 泛素化能够抑制 RIPK3 依赖的系统性炎症。综上所述，该研究通过对 RIPK1 Lys376 位点体内功能的研究，阐明了这一重要位点通过调控 RIPK1 的激活介导的细胞死亡及炎症信号通路，从而调控胚胎发育和炎症性疾病的分子机制，为今后探究 RIPK1 的泛素化修饰在相关疾病中的作用以及寻找潜在药物靶点提供了新的思路。值得关注的是，Nature Communications 同期在线发表了清华大学教授林欣课题组关于 RIPK1 调控相同结论的研究论文。
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