Shruti Naik

《科学》2018年3月9日：第359卷，第6380期，第1113页 DOI：10.1126/science.aat0963

我们身体的上皮是一道屏障，它与外界环境交互作用，时常发生炎症。尽管其中绝大多数的炎症反应都会消退，但是它们会在组织上留下记忆。通常认为免疫系统的细胞承载着这些记忆，这样就能对后续的炎症刺激更快地做出应答（1, 2）。但是，屏障组织由上皮、间质、神经、xue管和免疫网络组成，这些组织协同运作，在健康与疾病状态下发挥zui佳的功能。不同于免疫系统，这些组织固有细胞在受到干扰时是否也参与记忆，这一问题仍有待解决。

追踪炎症中的组织干细胞

成体干细胞负责机体整个生存期组织的维持（3）。因此，我与一些组织干细胞和染色质生物学家合作，以期了解炎症对表皮干细胞的持久影响。在我们整个研究期间，我们发现干细胞具有惊人的炎症“记忆”能力，zui终的结果是增强了细胞的再生潜能。

为了诱导急性炎症反应，我们采用了一种成熟而且可自愈的炎症模型，即用TLR7激动剂咪喹莫特（IMQ）诱导小鼠皮肤炎症（4）。对皮肤上皮干细胞和分化的后代细胞进行基于诱导性标志物的原基作图 (5) 显示，皮肤基底上皮干细胞 （EpSC）不仅在炎症时会扩增，而且持续时间超过180天。在反应高峰时，EpSC表达IMQ炎症的所有标志，包括过度增殖、STAT3活化以及细胞死亡增加，但在炎症消退后会恢复到基线水平。

发生过炎症的皮肤愈合更快

组织修复是干细胞的主要功能（6）。因此，我们试图探讨既往的免疫反应如何改变干细胞应对二次刺激的能力。我们在发炎后的皮肤上制造创伤，令人惊讶的是，炎症后表皮伤口愈合速度是正常对照的2.5倍（7）。在初次炎症后180天，以及各种急性刺激后，包括原发创伤、真菌感染、特应性皮炎模型以及另一种增生模型，也能观察到创伤修复加快，所有结果均表明我们这一发现的普遍性以及该效应的持久性。尽管对照组和炎症后创伤组的EpSC增殖情况相当，但经历过炎症的EpSC的迁移能力显著增强。

接下来我们试图确定这些观察到的增强效应的上游调节因子。为此，我们排除了循环因子对炎症后创伤修复的调控作用，因为初始炎症部位远端的创伤并未表现出愈合加*应。另外，我们确定了炎症后创伤修复增强的发生与皮肤固有的巨噬细胞和稽留的Rorc⁺免疫细胞无关。上述结果启发我们，这可能是炎症导致EpSC内发生持久性改变所致。

染色质改变是记忆的关键

zui近的研究显示，天然免疫细胞的持续性表观遗传学改变可改变其对后续刺激的反应性（1）。为了确定EpSC能否同样编码对既往炎症的记忆，我们评估了炎症时和炎症后表皮干细胞染色质开放性的变化。

尽管zui初的炎症反应会导致EpSC的染色质开放性发生剧烈改变（>40,000个区域），在稳态恢复后绝大多数炎症诱导性开放区域均会复原（7）。然而令人惊讶的是，小部分开放的染色质区域得以保留（9561个峰），其中约2000个是在初始炎症中获得的。与这些获得的峰相关的基因集中在凋亡信号、白介素信号、氧化应激反应、Ras和PI3激酶通路方面。

有趣的是，转录因子MOTIF分析显示，炎症影响的染色质区域集中在EpSC稳态转录因子（如p63、KLF5和AP-1）以及炎性转录因子（如STAT1/3和NF-κB）。STAT3是IMQ反应的主要介导因子（8），在初始（IMQ）和二次（创伤）刺激时均会磷酸化并激活，而在中间期则不会（7）。

因此，我们的数据揭示出一种模式，在此模式下记忆性染色质区域起到了开放式平台的作用，在受到二次刺激时可以快速重新激活。实际上，利用这些记忆性染色质区域编码的荧光报告蛋白，我们发现这些持续开放区域具有感受炎症应激的功能。

发生过炎症的干细胞表达组织损伤传感器

如果这些开放式染色质元件确实可形成记忆，那么我们预想二次创伤将导致其相关基因转录增加。惊人的是，对发生过炎症的EpSC在二次创伤后不久进行转录谱分析显示，有140种基因快速上调，其中50%以上的基因与炎症后持续开放性染色质区域有关（7）。

这些转录改变集中在炎症小体信号通路方面，包括双链DNA传感器、黑色素瘤缺乏因子2（Absence in Melanoma 2，AIM2），后者可监测组织损伤（9）。值得注意的是，Aim2缺陷的干细胞丧失了炎症赋予的创伤修复优势，而提高EpSC的Aim2表达可恢复这种表型（7）。进一步研究显示，AIM2炎症小体的下游效应器IL-1β介导了这一效应。总之，炎症刺激可调节EpSC功能，使其适应后续的应激。

调控记忆

上述发现显示，炎症记忆不仅局限于免疫系统，同样也存在于长寿的组织干细胞中。然而，目前尚不清楚记忆是否仅因炎症而发生，也不清楚干细胞能否保留对既往所有应激源的记忆。而且，现在也不清楚这种适应机制是否总对机体有益，还是也可能产生不利效应，例如导致炎症疾病复发、肿瘤形成或过早衰老。

有趣的是，衰老时创伤反应受损与皮肤免疫失调有关（10）。重复应激导致的表观遗传学变化累积（11）可能导致衰老干细胞再生能力减弱。因此，我们要了解EpSC是如何建立记忆的——它会传递给分化的后代细胞吗，以及它会被逆转吗——这些对于微调干细胞惊人的组织再生能力十分重要。

我们的工作表明，炎症重编程对组织愈合能力有持久影响。了解干细胞记忆炎症的触发因子，可能有助于zui终开发出改善干细胞再生潜能的治疗方法。

References

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本文由赛多利斯翻译，

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