自2014年以来，不管是欧盟药政机构，还是美国FDA机构，不断加大对印度企业进行检查力度，导致印度制药企业被不断警告。一时间，风声鹤唳，风云四起。2016年1月至今，印度仍然有多家企业被欧美方所警告，尽管问题和以往有类似，但是也有新的不同之处。笔者汇总这些问题，希望可以为中国制药行业提供借鉴。
印度制药企业在制药产业链中占据重要位置，和中国制药企业共同作为制药行业生产基地之一，为其他地区或者国家供应原料药和制剂产品。但是自2014年以来，不管是欧盟药政机构，还是美国FDA机构，不断加大对印度企业进行检查力度，导致印度制药企业被不断警告。一时间，风声鹤唳，风云四起。
自2016年1月至今，印度仍然有多家企业被欧美方所警告，尽管问题和以往有类似，但是也有新的不同之处。笔者汇总这些问题，希望可以为中国制药行业提供借鉴。
表1：欧盟对印度企业检查缺陷情况
企业名称 | 地址 | 涉及产品 | 检查时间 | 问题描述 | 相关行动 |
RUSAN PHARMA LTD | Plot 59 to 65, Sector II Kandla Special Economic Zone, Kutch, Gandhidham, Gujarat, 370230, India | 应胶囊剂、片剂、颗粒剂和干糖浆剂 | 2016年1月 | 没有足够证据证明这个企业质量体系在运行，也没有足够证据证明上次检查缺陷被*调查和整改。 1.质量管理系统的失误随处可见，核心系统也未能避免。 2.实验室系统和电子数据的控制不是足够强悍的，不能确保数据安全和可以追溯。 3.控制污染的系统是有缺陷的，不能确保对潜在污染进行充分评估。 4.包装区域内部控制力度不足。 5.训练工作有缺陷，因为没有足够强的流程来管理进行实验室分析的训练人员和未训练人员。 | 1.被警告地址不能再被列入任何MA文件中，禁止供应。 2.自2012年11月此地址乜有药品再进入欧盟市场。 |
Anuh Pharma LTD | E-17/3 & E 17/4 M.I.D.C., Tarapur, Thane District, Boisar, Maharashtra, 401 506, India | 原料药 | 2016年2月 | 检查期间发现24各缺陷，其中1个关键缺陷和2个主要缺陷。 [Critical 1]在这个地址只是进行微粉化，没有把原始制造商信息（制造商名称、原始批号和COA）发给用户，就出口到欧洲，或者卖给出口到欧洲的经销商。其他原料药来自其他来源并被微粉化，（通过和制造商沟通，不排除还有类似情况）: 阿奇霉素， 氯霉素，棕榈酸氯霉素，盐酸环丙沙星，克拉霉素，磷酸哌喹，罗红霉素和磺胺多辛。另外，一个不符合EU GMP来源的阿奇霉素（河北东风）被微粉化然后被出口到欧洲。 [Major 1] 文件管理存在缺陷，在隔壁墙外的一堆瓦砾上发现了一堆文件。这些文件包括一批产品的再包装记录和很多原料药2013年采购记录。特别是阿奇霉素，氯霉素，氯霉素棕榈酸酯，罗红霉素和盐酸环丙沙星。 [Major 2] 工艺验证缺陷。没有验证数据支持微粉化批次的混合。用于微粉化的一台气流磨粉机没有清洁验证。 没有数据支持对于回收的乙酸乙酯检测次数的减少。 |
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Dhanuka Laboratories Ltd. | 7 km, Old Manesar Road, Village Mohammedpur, Gurgaon, Haryana, 122 001, India | 原料药 | 2016年2月 | 这次检查是申请头孢克肟的CEP证书涉及的检查。共发现32各缺陷，其中一个是关键缺陷，和质量保证系统有关。7个缺陷是主要缺陷，和质量保证、厂房设施、文件管理、物料管理、实验室控制和确认有关。 [Critical]本工厂和头孢克肟相关的质量保证体系是脆弱的，不能确保正确设计、计划、实施、维护和持续改进质量体系。这个缺陷是因为多个观察到的问题得来的，严重违反了GMP。 [Major] 因为缺少控制，将CEP级的头孢克肟和其他工艺生产的产品混合并销售给欧洲客户的可能性是存在的。 [Major]在检查期间没有放行单独批次。这意味着，没有进行批生产和批分析报告的审核，就进行了混批操作。 [Major] 在中间体厂房的一层离心机区域，安装流化床的房间不符合要求，产品被暴露处理而有潜在污染的可能。 Major]批生产记录、设备清洁记录和亚批生产记录(BPR, ECR, LMPR) 通过打印PDF文件来签发。电子文件管理原则没有考虑。 Major]几个发现的缺陷和原辅料、中间体和zui终成品的接收、储存和分发有关，可以得出结论，对质量负面影响不可避免。[Major]几个违反GMP的缺陷和中控实验室、分析操作有关。 [Major]SMF列出了62种仪器，只有4种被确认，其他5种仪器只是进行了DQ/IQ和OQ。 必须提到以前EDQM检查时，将仪器确认列为主要缺陷，这个公式针对EDQM的检查没有实施CAPA措施。 |
4.暂停CEP证书。 |
KREBS BIOCHEMICALS & INDUSTRIES LTD, Plant Unit II | Kothapalli Village, Kasimkota Mandal, Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531 031, India | 原料药 | 2016年3月 | 共发现24个缺陷，5个是主要缺陷。公司的质量体系是脆弱的，涉及多个GMP领域，例如设施、物料管理、水系统质量。这5个主要的缺陷涉及如下领域：一个属于偏差管理，一个属于人员训练，一个属于设施管理，一个属于成品储存管理，一个属于生产和纯化水的监控。 |
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J P LABORATORIES PRIVATE LIMITED Block A-76 | M.I.D.C. Chemical Zone Kurkumbh, Pune District, Daund, Maharashtra, 413801, India | 原料药 | 2016年3月 | 发现28个缺陷，其中9个是主要缺陷。涉及如下领域： 一个涉及质量系统-数据完整性问题；2个和人员有关；一个和厂房设施有关；1一个和物料管理有关；一个和生产与中控有关；1个和实验室数据完整性有关；1个和设备验证有关；一个和变更控制有关；根据发现问题的程序和严重性，并结合反复出现的负面检查结果，认为这个公司严重违反欧盟GMP。 |
(Isosorbide Mononitrate Pure, Isosorbide Mononitrate Diluted 90%, Isosorbide Mononitrate Diluted 70% , Isosorbide Mononitrate Diluted 60%, Isosorbide Mononitrate Diluted 50%, Isosorbide Mononitrate Diluted 40% , Isosorbide Mononitrate Diluted 20%, Isosorbide Mononitrate Diluted 25%, Isosorbide Dinitrate Diluted 40% ,Isosorbide Dinitrate Diluted 25%). |
AKUMS DRUGS & PHARMACEUTICALS LIMITED | Plant IV, Sector - 6A, IIE, SIDCUL, HARIDWAR, UTTRAKHAND, 249403, India | zui终灭菌小容量注射剂 | 2016年4月 | 检查期间发现1个关键缺陷和3个主要缺陷。关键缺陷和无菌保证有关，验证期间没有足够证据证明所有装载的安瓿符合灭菌条件（160℃，2小时），无菌取样计划不合理，而且没有确认泄露测试。主要缺陷涉及灭菌控制和验证没有足够控制，缺陷涉及质量保证的各个方面，没有合理的环境监控计划。其他 13个缺陷被记录但是没有正式报告，和关键缺陷和主要缺陷相互交叉存在。 |
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汇总和分析：
从上面欧盟检查缺陷函来看，印度制药企业所犯缺陷，主要集中在如下领域：
*． QC实验室的数据完整性问题。应该说，这个问题不仅是印度制药企业的共同易发错误，也是中国制药企业应该面对和深思的问题。
第二． QC仪器确认问题。例如Dhanuka Laboratories Ltd所犯错误，就有这样一条。尽管上次检查指出此项错误，但是印度企业整改不*，依然被判定为缺陷。
第三． 无菌取样测试计划问题。对于无菌问题，无菌样品取样、运输和测试，都是关键点。
第四． 清洁验证和工艺验证问题。应该说，这是传统GMP问题。说明企业质量管理体系有严重不足。
表2：美国FDA对印度企业检查缺陷情况
企业名称 | 地址 | 涉及 产品 | 检查 时间 | 问题描述 | 相关行动 |
Ipca Laboratories Ltd. | 48, Kandivli Industrial Estate Kandivli (West), Mumbai 400 067 India
| API和制剂 | 2014年检查，2016年1月发出警告信。 | A. Ratlam facility (FEI: 3002807297) 1.对计算机化系统没有控制，不能防止未授权进入和对数据的修改。 2.对于关键偏差，没有进行足够调查和*解决。 3.在检测时，没有遵循书面的实验室控制规程。没有记录和解释任何对实验室规程的偏离。 B. Pithampur (FEI: 3007574780) 1.你的公司没有确保实验室记录包括来自所有检测项目的完整数据以确保符合设立的标准。 C. Piparia Silvassa (FEI 3005977675) 1.你们公司没有确保实验室记录包括来自所有检测项目的数据以确保产品符合设定的标准。 2.你们实验室没有建立科学的规程以确保产品符合恰当的标准和质量要求。 | 禁止进口，不受理新的申请。 |
Sri Krishna Pharmaceuticals Ltd. - Unit II | A-35, IDA, Nacharam Hyderabad, Andhra Pradesh India | API | 2014年12月检查，2016年4月发出警告信。 | 1.你们公司没有确保实验室记录包括来自所有必须检测项目的数据以确保产品符合设定的标准。 2.你们公司不能对计算机系统和其他系统实施正确管理以确保只有授权人员可以对生产主记录和检验主记录实施修改。 3.你们公司没有遵循关于生产和工艺控制的书面规程，以确保产品符合规定的纯度好质量。 | 禁止进口，不受理新的申请。 |
Polydrug Laboratories Pvt. Ltd. | A 201-202, Navbharat Estates, Zakaria Bonder Road Sewri (W) Mumbai – 400015 Maharashtra, India | API | 2015年3月检查，2016年4月发出警告信。 | 1.没有记录和调查和质量相关的客户投诉。 2.没有审核和调查所有的生产偏差。 3.计算机化系统没有进行足够的控制以防止未经授权的进入和修改数据。 4.没有恰当的测试规程以确保API符合设立的标准。 | 禁止进口，不受理新的申请。 |
Megafine Pharma Limited | Sethna, 4th Floor 55 Maharshi Karve Road Marine Lines, Mumbai India 400002 | API | 2015年5月检查，2016年5月发出警告信。 | 1.对于每批次中间体和API，不能确保都进行了恰当的实验室测试以确认符合质量标准。 2.没有防止未经授权的进入和修改数据，没有提供足够的控制以防止伪造和删除数据。 3.对关键偏差进行的调查不充分，不能证明符合质量标准。 | 禁止进口，不受理新的申请。 |
汇总和分析：
根据上述几封FDA的警告信的描述，印度制药企业所犯问题，具有如下特点：
*． 对计算机系统和QC实验室数据管理，有严重缺陷。可以说，这个问题，几乎所有印度企业都存在。
第二． 对于偏差未调查，或者调查不充分。这个缺陷，说明质量系统有严重缺陷。
第三． 对于原料药，或者某个中间体，没有进行合适的测试以判断是否符合质量标准。应该说，这是质量系统设计之初的问题，建立合适的质量标准并遵循，这是制药企业的基础之一。
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