名词解释

OEL(Occupational Exposure Limit)职业性有害因素的接触限制量值，指劳动者在职业活动中长期反复接触对机体不引起急性或慢性有害健康的容许接触水平。

TTC(Threshold Oftoxicological Concern）所有化学物质都可确定一个人体暴露阈值，只要人体暴露水平低于该阈值，其对人体健康危害的可能性是极低的。

ADI (Acceptable Daily Intake)是WHO 及一些国家和卫生组织所用的术语。人或动物每日摄入某种化学物质（食品添加剂、农药等等），对健康无任何已知不良效应的剂量，以每千克体重摄入该化学物质的毫克数来表示，简写为毫克/千克(体重)。

PDE(Permitted Daily Exposure)允许日暴露量 某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均zui大剂量，单位为mg/天。ICH用于定义药物中可接受的有机溶剂摄入量，以避免与同一物质的ADI 混淆。

LD50(Lethal Dose, 50%)是指能够引起试验动物一半死亡的药物剂量，通常用药物致死剂量的对数值表示。

问答解读

2018年4月30号，EMA发布了其问答文件的修订zui终版本，主要关注风险识别和基于风险防止交叉污染中基于健康的暴露限设定专题。对于关注风险识别及基于风险防止交叉污染方面时指引到了ISPE Volume 7（A Guide to Managing Risks Associated with Cross-Contamination）管理交叉污染的风险的指南，指南为医药产品基于风险的生产（Risk-MaPP）提供了一个基于ICH Q9（15.1 部分，28 条）的科学的基于风险的方法，以此来管理交叉污染的风险已便维持产品质量和操作人员安全的适当的平衡。

在基于风险的生产中，风险是伤害发生的可能性和严重性的结合。“风险”是给定接触水平下，伤害发生的可能性，同时反映伤害的严重性（如，失效后果）。主观评价（定性）和风险打分时应谨慎。只要有可能，应使用适当的数据来评估风险。如果数据不可用，可能需要获得数据的计划。由于危害（包括它的严重性）不能变化，那么要减少因产品交叉污染或环境污染带给工作人员的健康风险和病人的风险可以通过控制危害暴露的水平。因此，伤害发生的可能性（或风险）是暴露的水平的作用，因此Q&A中提到所有药品均应建立基于健康的暴露限度（HBEL=PDE），HBEL计算所依赖的毒性或药学数据需要在产品生命周期内期进行重新评估，以此来分析风险的优先级并制定与风险级别相适应的防止交叉污染的控制措施。在Q&A中的描述为：在基于健康的评估完成并确认了PDE之后，这些数据应通过质量风险管理流程（QRMP）使用这些数据来确定需要制订哪些控制，并评估现有组织和技术控制措施是否已足够，还是需要增补措施。可以考虑使用广义的假定模型（来源：ISPE Volume 7）来展示产品所呈现的危害水平增长，相对应在共用设施中防止潜在交叉污染的控制水平也应增加。PDE值<10µg/代表了高风险，PDE值>10000µg/天为zui低。在QRM研究中应使用实际PDE值来确定实际所需控制。针对于不同的PDE值，在质量风险管理中可能采用不同的策略对风险进行分析以及控制。

在企业的内部评估过程中还需要考虑PDE和OEL的区别，PDE 通常是用来评估GMP 关注的有关的交叉污染健康标准。OEL 通常是在评估在工作场所中空气传播产品使用的健康标准。在Q&A中的描述为：PDE报告应由具备足够专业知识并具有毒理学/药学经验、熟悉药物并具备基于健康暴露限确定经验如职业暴露水平（OEL）或PDE的人员来确定。ISPE Volume 7中也进行了相应的指导，指南指出需要清楚的策略来评估工业卫生（IH）或cGMP 任何一个所设置的风险及科学地规定基本的标准，以便为管理风险做出决策。尽管用于两者的标准来源于相同的毒理学或临床数据，但是这些数据用于衍生可接受限度和充足的控制策略的方式相异。重要的是理解这些差异及混淆二者的可能的结果是很重要的。

在清洁验证的过程中LD50不足以用作确定药品的HBEL，需基于PDE值建立清洁目的限度，但不应与PDE值*相同。对于现有产品，生产商历*所用清洁限度应保留，可以考虑依清洁工艺能力所提供的警戒限，这样可以提供足够的保障防止超出PDE值。就交叉污染而言，应当理解，风险应始终控制在ADE / PDE以内。在APIC清洁验证指南中就LD50作为MACO计算，提到如果没办法获得其它数据（例如，PDE、OEL、TDD 等值），只能获得半数致死量数据（例如化学物质、中间体、清洁剂……），MACO 可以基于半数致死量数据来计算。而ISPE Volume 7针对于LD50的限度计算只针对于清洁剂，即对于设备清洁剂（如洗涤剂）建议使用中位数致死剂量（LD50）值来推导清洁限度。当LD50用于确定药品进行残留限度的计算时，由于副作用在死亡之前预计长期存在，所以使用LD50作为风险分析的起点可能导致清洁限度不能充分保护健康。

生产商应建立产品易于目视残留的阈值。这时也可以考虑目视检查设备的能力，例如，现场的照明条件和观察距离。目视检查应包括所有可能留有污染的产品接触表面。目视检查中应包括可能残留产品的非产品接触表面，而残留可能在未来掉落或转移至后续批次中的情况。清洁验证过程中目视检查的合格依然是清洁验证zui基本和首要的标准，目测检查除了对每次清洁后制药生产设备目视可见的与产品接触表面进行主动观察，而且必须确定设备没有任何可见残留之外，还需要对可能残留产品的非产品接触表面进行目检， 如粉碎机为了除尘而在上面设置的防尘罩等。因此目视检查应当制定相应的文件并进行规定，如规定光照和距离，对观察人员可见的zui低残留物量进行相关的实验，并针对文件的内容对目检人员进行相应的培训，并通过针对现场和产品的风险分析建立目测检查确认程序相关的正式程度。

通过对Q&A文件的解读可知，针对清洁验证残留限度的标准，目检依然是清洁验证合格的首要和zui低标准，而传统的限度标准的计算，如10ppm和1/1000的zui低治疗剂量以及LD50的计算并非科学的方法，情形是使用基于健康的限度并实施稳健的清洁程序以通过低残留防止交叉污染的风险，并证明尽可能高的安全边界。清洁残留限度的制定应当基于PDE值来进行，但不应当等同于来自PDE的值，PDE值作为判断残留数据带来的风险水平的参考点，计算来自PDE的残留限，然后根据PDE值采集残留数据并进行趋势分析，建立基于统计学的“工艺控制限”。

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