GMP标准

1.4.1  FDA cGMP

FDA cGMP并没有关于制药用水的直接要求，且很少涉及制药用水的设计要求。FDA cGMP要求“接触药品成分、工艺原料或药品产品的表面不应与物料发生反应、附着或吸附而改变药物的安全、均一性、强度、质量或纯度。”以下几点是FDA cGMP对于制药用水系统的一些默认要求。

① 排放口须满足空气阻断的要求。

② 制药用水用换热器须采用防止交叉污染的双管板式换热器。

③ 储罐须安装呼吸器。

④ 需要有日常维护计划。

⑤ 需要有清洗和消毒的书面规程并保有记录。

⑥ 需要有制药用水系统标准操作规程。

在美国，制药用水泥系统除须满足FDA cGMP的要求外，同时还需符合政府颁布的其他法律法规。制药企业须根据《高纯度水系统检查指南》建立合适的质量标准。该指南对制药用水有如下关键性要求：

① 要求死角多。

② 要求注射用水回路的用水点处无过滤器。

③ 多数注射水分配系统管道材质为316L不锈钢。

④ 换热器采用双板设计或采用压检测。

⑤ 要求储罐采用呼吸器，防止外界污染。

⑥ 管道坡度需符合要求。

⑦ 使用卫生级密封泵。

⑧ 静止保存时24h内使用。

⑨ 生产无菌药品时，后冲洗用水质量须达到注射水标准。

⑩ 纯蒸汽中不含挥发性添加物。

1.4.2  欧盟GMP

  欧盟GMP规定：水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准；水系统的运行不应超越其设计能力；注射用水的生产、储存与分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保温循环。

  欧盟GMP对制药用水的要求主要体现在以下3个方面：

① 欧盟GMP强调制药用水满足《欧洲药典》的相关要求。

② 欧盟GMP强调“质量源于设计”，制药用水的设计能力需匹配其运行能力。

③ 欧盟GMP强调“过程控制”的重要性，并明确“防止微生物生长”是制药用水系统设计、施工、运行与管理为重要的内容。

1.4.3  WHO GMP

2011年10月-14日，在日内瓦举行了“WHO药典及药品专家委员会”第46次专家会议中出版发行的《Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices:Water For Pharmaceutical Use》中，对制药用水有明确的要求，其主要内容包含制药用水的一般要求、制药用水的质量标准、制药用水在工艺和剂型中的应用、制药用水的的纯化方法、制药用水的储存与分配系统、制药用水系统运行的考虑因素、制药用水系统的其他指导和要求等。具体内容如下:

① 制药用水的一般要求。WHO GMP主要关注系统能否稳定、持续地生产符合预期质量的制药用水；水系统的使用（如预防性维护计划）需要QA部门的批准；水系统的水源和制备得到的纯化水和注射水的电导率、TQC、微生物、肉毒素和一定的物理属性（如温度）须定期得到检测并被记录；使用化学消毒剂的地方，需要证明已被*去除。

② 制药用水的质量标准。WHO GMP主要对饮用水、纯化水、高纯水、注射用水和其他级别的制药用水（如分析用水）的质量标准进行了明确的描述。

③ 制药用水在工艺和剂型中的应用。WHO GMP明确药品药监机构将确立各自工艺和剂型中制药用水的使用标准和原则，对制药用水的质量要求应考虑中间品或终产品的特性，对高纯水有明确的说明，同时，纯蒸汽的冷凝水水质与注射用水质量标准一致。

④ 制药用水的纯化、储存与分配系统。在WHO GMP中明确介绍了饮用水、纯化水、高纯水和注射用水的纯化方法。储存与分配系统为制药用水系统中的重要组成部分，因储存与分配系统无任何纯化处理功能，避免储存与分配系统中制药用水的水质发生二次污染尤为关键。储存与分配系统所用的材质适合用于任何质量的制药用水并保证不对水质产生负面影响。储存与分配系统需要良好的消毒或杀菌方式，以便有效控制生物负荷。水温好控制在70-80℃，同时，温度控制在5-20℃也是认可的。对于纯化水和注射用水储罐，需要安装呼吸器、压力监控和爆破片，并具备缓冲能力以满足连续运行和间歇生产的需求。保持管网系统的湍流状态、避免系统出现死角（L＜3D）、热消毒（温度大于70℃）和化学试剂消毒（臭氧消毒并于使用前去除）均是控制微生物指标的良好方法。

⑤ 制药用水系统运行中的考虑因素。需要有效的工厂测试报告（FAT）和现场测试报告（SAT），需要有验证计划并遵循设计确认（DQ）、安装确认（IQ）原则，性能确认（PQ）采用三阶段法进行。

⑥ 制药用水系统的指导要求。通过在线或离线方法进行水质质量的检测，在给定的周期内按照既定程序进行系统维护，定期对系统各个部分进行检查。

1.4.4  中国GMP

中国GMPZ2010版在“第五章 设备”的第六节对制药用水有明确的规定，具体如下：

“第九十六条　制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

第九十七条　水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第九十八条　纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

第九十九条　纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

百条　应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

百零一条　应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。”

在中国GMP2010版“附录1 无菌药品”中，对制药水细菌内内毒素的监测要求如下：

“第五十条 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录”

与中国GMP1998版相比，中国2010版对制药用水的要求更加接近欧盟GMP对制药用水的要求，并采用更科学的方法来检测水质质量，引入电导率和TOC等国外流行的检测指标。同时，中国GMP2010版采用“过程分析技术”理念，强调纯化水、注射用水的制备、储存与分配应当能够防止微生物滋生，取消了对水温的强制约束；另外，中国GMP2010版建议采用便于趋势分析的方法保存数据，如制药用水的电导率、TOC、温度和微生物监测数据等，强调自动化控制与记录等方法的重要性，强调文件系统和整个系统的可追溯性。于此同时，国家标准《GB50193-2013医药工艺用水系统设计规范》与《药品GMP实施指南（2010版）水系统》等标准也为中国制药用水系统的设计、建造、调试、验证与维护提供了技术参考与法规建议。