1 、概念

口腔崩解片(Orally disintegrating tablets,简称ODT)简称口崩片，它是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口腔崩解片开发的目的就是为了提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性。该类产品被设计为当遇到唾液后能迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、不用整片吞咽或用水服用。这种给药方式希望能对儿童、老年、吞咽困难及服药顺应性差的患者带来益处。

目前，已有的口腔崩解片技术有冻干法、直接压片法、湿法压片法、湿法制粒压片法等，在欧美上市的口腔崩解片主要采用冻干法或直接压片法，直接压片法是制备崩解片为简单的方式，该法采用普通片剂的生产工艺，便可制备崩解片，但对于原辅料的粉体学性质尤其是流动性存在特定要求。冷冻干燥法是在低温条件下，将药物定量分装于一定模具中冷冻成固态，再通过升华作用去除水分。使用该种方法制备的口崩片被称为冻干口崩片，这种片剂密度小、孔隙率大，在口腔内能迅速崩解，口感好，但强度不高、易碎、较难保持片剂完整性。

图1, 一种冻干片产品

2 、发展历史

冻干口崩片起源于1970年代末，惠氏（Weyth）公司开展一种在水中或舌上能迅速溶解的固体制剂的处方及基本工艺研究，并在随后引入谢勒（R.P.Scherer）公司作为合作伙伴，重点研究将其产业化制备的生产工艺。1980年代初，谢勒（R.P.Scherer）公司利用冷冻干燥技术制得了多孔疏松破片产品，此种产品不需用水送服即可快速溶于舌上，随后将这种方法命名为Zydis。

1998年，美国FDA将口腔崩解片定义为创新剂型，2008年还发布口腔崩解片指南，明确定义口腔崩解片是一种含药的固体制剂，置舌面上时，可迅速崩解。口腔崩解片的特点包括质轻、粒径小、所含组分溶解性好及崩解迅速。

基于冻干片的优势，世界各国都加大了对片剂冻干的研究，法国Farmalyoc公司开发了Lyoc技术，比利时Janssen Pharmaceutica公司开发了Quicksolv技术。美国Catalent公司将PANTEC AG公司的LyoPAN技术应用于医药领域。中国Tofflon公司经过多年的研究与试验，克服重重障碍开发了LyoDT技术，打破了社会的技术垄断，加快了中国片剂冻干的发展。

3、 冻干口崩片的优势

    片剂冻干提供了一种新型给药技术，能够给服药困难的群体提供一种便捷的给药解决方案，如抗拒型服药，无水服药等状况。

片剂冻干制造出的冻干片，能够在口腔内快速分散，直接通过黏膜吸收迅速起效，改善服药顺应性，降低肝脏首过效应，减少毒副作用。

片剂冻干取消了传统的制粒，混合，压片，包衣等易产尘的工艺，大大降低了污染和交叉污染的风险。连续生产给社会、患者、生产商以及制药公司都能带来巨大的利益。

4、冻干口崩片的制备工艺

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Figure 1 冻干口崩片制备工艺流程图

5.1 制混悬液

一般使用分散法制备冻干口崩片混悬液，其方法为将粗颗粒药物粉碎成符合粒径要求的微粒分散在水中，另外将辅料溶解于基质水溶液中，再将二种溶液合并，分散均匀。由于混悬液沉降速率服从Stoke’s公式：w=【2(ρS－ρ)gr2】/9μ，从公式中可看出主药粒径、分散介质粘度，主药与分散介质密度都是混悬液稳定均匀的关键工艺参数。

5.2 定量分装

药液配制完成以后，通过计量泵进行定量灌装。在灌装前首先需将包材进行冲压成型，然后将灌装针头对准成型的包材凹槽，再启动灌装程序进行灌装，灌装的精度必须符合《中国药典》中对于片剂的要求。灌装过程需对灌装的液量进行取样，确保灌装的准确性与一致性。由于混悬液均有良好均匀性，因此只要保证灌装精度和均匀性，就能保证分装到每个泡罩中的药物含药量是一致的。

5.3 冷冻干燥

预冻 A预冻速度：药液分装到泡罩后，需速冻成型：一是由于混悬液均有一定流动性，不易于生产中转移，必须立即固化；二是更快的预冻速率冻结成的片剂，晶核多且小，冻干后形成孔隙比表面积大，复溶时更易与水接触，复溶速率更快；三是速冻形成晶核小且均匀，冻干后形成孔隙均匀，片剂外观光滑美观，不容易形成裂片或凹凸不平。B 预冻温度口崩片的冷冻干燥工艺过程同样也遵从冷冻干燥基本原理，冻结温度必须低于混悬液的*固化温度。

常规的机械制冷不足以在极短的时间内将药液冻结，因此此处采用液氮直喷技术使药液瞬间冷凝，药液完成速冻后需要在低温环境中储存。

冻结后药品在低温环境中储存达到过冷状态后，再装入片剂冻干机板层上，整个过程需快速完成或者在持续的低温环境中自动完成，确保药品在装箱转运过程中不会融化。

升华干燥 药品装载到冻干机的过程中，冻干机的板层需预先维持低温，确保在持续的装载过程中药品不会融化。装载完成以后，关闭冻干机箱门，降低箱内压力，抬高板层温度使片剂内水分持续升华，此过程中的关键工艺参数为干燥温度，干燥压力，干燥时间。需要注意的是片剂冻干传热方式与传统注射剂西林瓶冻干可能存在较大差异，因为片剂冻干机隔板间距较小，因此辐射传热相对于对流传热对片剂升华干燥时温度影响更大。需要合理控制隔板温度与压力从而控制制品温度不要超过关键配方温度，造成产品塌陷，影响冻干口崩片外观与复溶速率。

解吸干燥 解吸干燥期间要除去不能被冻结的结合水。解吸干燥的温度、压力和维持时间决定了成品的残余水分。但是由于泡罩材质不同于玻璃，太高温度会引起形变，因此片剂冻干解吸温度常设定在20℃-30℃。

干燥结束后进行复压掺气，复压速率不能太快，防止气流将泡罩内药片吹出，待箱内恢复到常压后打开箱门进行卸料操作。

5.4 检查包装

干燥后的产品是一个*敞开的状态，由于冻干产品固有的较强引湿性，进行卸料操作时，产品与空气直接接触可能会影响成品含水量，因此干燥出箱的操作需在一个控湿环境下快速完成。另外冻干片剂相比于普通片剂硬度偏低，出箱时应避免碰撞。

药品在速冻、冻干或转运过程中，由于冷热膨胀原理、干燥动力学特性和包材材料特性的影响，可能会产生药品形态的异样或破损、包材凹槽内药片的移位或缺失等现象，因此在密封包装前需对已干燥的产品进行视觉识别和记录，待包装后进行残次品的剔除。

干燥后的产品经过视觉识别和记录以后，进行热熔压合，再进行版块裁切。裁切完成后根据视觉识别的记录将不合格的药版进行剔除，合格的药品进入后续的装盒工艺。