前言

技术转移实施阶段的主要目标是，证明转移的分析程序和工艺适用于接收方，即实施阶段按照前期建立的技术转移方案进行分析方法转移、生产工艺转移以及清洁工艺转移等活动。需要注意的是，分析方法转移应在工艺转移之前，这样才能保证工艺的转移过程中对产品进行恰当的检测。

分析方法转移

分析方法包括原料、中间体、成品，以及清洁验证样品中的检验方法。由分析方法转移小组执行分析方法的转移。分析方法转移的实施是按照基于双方分析检验方面的情况进行的风险评估和差距分析所形成的分析方法技术转移方案执行。

分析方法转移的方式有多种：

1）对比检测：接收方和转移方对一系列已知的样品进行检测并对所得到的结果进行对比分析。

2）两个或多个实验室进行联合验证：实施验证的团队中应该包括转移方和接收方以证实所得到数据的重现性。

3）再验证：监控接收方可以进行方法的再验证或部分验证。

4）豁免转移：在转移过程中，规定的方法，比如药典方法，不要求进行正式的转移。

工艺技术转移

由工艺技术转移小组负责工艺技术转移的工作。工艺转移可以根据物料与工艺的情况开展小试研究、中试研究、试生产批次，之后进行三批工艺验证批确认完成工艺的转移。

小试批次确认（若适用）

1）转移方和接收方在实验室或车间共同完成生产工艺小试确认。

2）实验室确认需连续成功完成三批。

3）接收方可根据车间实际生产条件对处方或工艺过程在注册批准的工艺范围内提出建议，与转移方一起改进，如果需要可以启动变更规程进行变更。

4）转移方和接收方共同向生产部提交小试确认报告。

5）小试过程无异常，过程符合要求，产品质量符合内控标准、收率符合预计收率的要求，物料平衡在确定的物料平衡范围内，可认为该品种实验室确认完成。

中试批次确认（若适用）

1）根据产品的CQA和工艺设计要求编写工艺中试批确认方案，考察和确定关键工艺参数和设备运行参数。

2）中试阶段的目的是确定产品的各项质量控制项目均符合质量标准，关键工艺控制参数和设备运行参数稳定。

试生产批次确认（若适用）

1）工艺转移批生产前，确保相应的分析方法标准操作规程，原料、辅料、中间产品、成品的质量标准，工艺规程、批生产记录、批包装记录、生产标准操作规程已经建立。

工艺验证批次确认

工艺验证是产品生命周期和技术转移的重要里程碑，它将确认的原辅料、已确认的设备、设施、公用系统、经培训的人员、生产工艺、控制程序等各种因素组合在一起，证明其能进行重复性的商业化生产。

1）实施工艺验证必须遵循商业化生产的工艺与常规程序，即原辅料、生产环境、生产介质、人员和生产步骤等均应与预期日常生产时的操作相同。

2）方案需包括生产条件、可接受标准等内容，还应包括对偏差的处理方法和对不符合数据处理的规定。

3）工艺验证至少连续生产三批成功，验证批次产品质量指标检验符合产品质量标准、工艺要求且无明显波动。评价任何预期之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据，讨论总结不符合项以及其他相关信息。

清洁工艺转移

由工艺技术转移小组执行清洁工艺的转移。接收方根据转出方提供的清洁资料，评估预期使用的清洁材料和清洁剂的适用性，有以下可能情况：

1）清洁方法适用，生产部组织起草清洁操作规程并对其验证。

2）清洁方法不适用，工艺技术转移小组结合企业产品、新产品特性等与转出方进行清洁方法开发，共同重新确定清洁方法，同时进行清洁验证风险评估、起草验证方案并实施验证。

3）清洁验证可与工艺验证同步进行。

技术转移报告

工艺验证批生产结束，进行产品稳定性考察，并完成工艺验证、清洁验证等验证报告。各项程序技术转移按照方案完成后需对每个技术转移方案写出相应的技术转移报告，将技术转移项目程序、可接受标准、达到的结果和结论进行汇总，并提交给技术转移双方有关部门进行审批。需要注意的是，转移过程中出现的偏差和变更需要按照公司的偏差变更流程管理，确保所有偏差和变更均在质量体系的管理之内。

参考文献：

1. WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 7, WHO guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing, 2011
2. 第961号技术报告 附件7 WHO药物生产技术转移指南，2011年
3. PDA Technical Report No.65, Technology Transfer, 2014

PDA 第65号技术报告：技术转移，2014年

1. ISPE Technology Transfer, Second edition, 2014

ISPE 技术转移，第二版，2014年