篇首语

水分是冻干产品的关键质量属性之一。

前言

冷冻干燥是一个关键的工艺步骤，其主要作用是利用升华将产品水分降低，以达到长期稳定保存。但是即使通过冻干将药品残余水分（RM）控制在标准以下，也经常会遇到稳定期内水分逐渐升高的问题。如果排除包材密封不严的因素，迁移进药品的水分只能来自于胶塞，那么胶塞是如何对药品残余水分产生影响的，本篇文章我们结合P.黑斯利《冷冻干燥》一书中的相关研究进行阐述。

研究说明

1. 胶塞也有结合水和自由水

首先与冻干产品一样，胶塞水分也包含自由水与结合水。Wang等人的文献中区分了胶塞中的自由水和结合水，图1显示干燥一星期后胶塞水分分布不再改变。剩余0.35%的水与塞子的材料结合在一起，即使100℃也不能除去。作者得出结论在100℃不能除去的这类结合水对药品也没有危害。只有自由水会由瓶塞扩散到产品中去。

图 1 在121℃高压灭菌30min，在100℃干燥不同时间后上诉胶塞中水分的分布

1. 自由水如何测量？

在烘干室内用卡尔费休法测得不同温度下水分的含量，在100℃确定自由水的成分，加热到300℃来测量自由水和结合水的含量。作者建议其他塞子也可用类似方法，由于此种测量方法相对时间较短（一周），所以可代替长时间观察产品的RM。（评估胶塞自由水的多少）。表1总结了某种胶塞的自由水结合水评估结果。

表 1 胶塞水分分析

备注：烘干时间指高压灭菌16min，真空干燥30min后在100℃高温烘干室中的时间

1. 自由水测量与胶塞筛选

假设产品极易吸湿（现况是不同产品吸湿性相差很大），胶塞中的自由水都可以迁移到产品中，根据产品水分限定标准，就可以推算出胶塞自由水的限定值。常用的胶塞规格重量分别为2.5g和0.6g，假设产品重量从0.05到0.4g不等，产品稳定期内终水分增加限度为0.5%，那么胶塞中允许的自由水含量限度可以见下表：

表 2 假设产品允许的RM的大增量为0.5%时塞子中水分的大值

那么结合水测量的意义就是提供一种快速的对胶塞进行筛选（包含材质和前处理方法，后面会提到）的方法，不需要经过漫长的稳定性试验就可以进行初步筛选。

1. 自由水和什么有关？

胶塞的自由水的含量与胶塞材质、品质以及胶塞前处理方式有关。

1. 与胶塞质量的关系

胶塞的含水量取决于胶塞的组成。De Grazio和Flynn证明，聚合物的选择，硫化添加剂和填充物影响水的吸附和解吸。然而，即便是的胶塞混合物在室温下储藏3个月也会使215mg蔗糖的RM由1.95%增加到2.56%，其他胶塞混合物的增加可高达1.7%。Pikal和Shah证明从胶塞中解吸出的水和被产品吸附的水，在平衡状态下，取决于胶塞的质量和水分以及干产品的水分和吸附行为。

结论：有关系，但是有待进一步研究其规律。

1. 与前处理工序的关系（清洗灭菌，干燥，储存）

如果胶塞在技术上足够小，材料也采用的，则胶塞的水分取决于其前处理工序：蒸汽灭菌塞吸收的水（例如占其质量1.1%），这些水分用8h的真空干燥可抽出或8h的循环热空气（110℃）干燥到0.1%。图2标示的蒸汽灭菌塞，真空干燥8h后，释放到乳糖中的水稍微少于未处理的胶塞。仅干燥1h的胶塞在25℃存储6个月后使RM增加2.4倍。图中还表明，在达到平衡状态以后实际上不再改变，达到平衡状态的时间主要取决于温度。对于给定的产品到达大值的一半所需的时间在40℃时为4天，在5℃时增加为10个月。

结论：清洗、蒸汽灭菌会使自由水增加，真空干燥会使自由水减少，长期保存过程中水分也会增加。其他文献中有提到冻干过程对胶塞自由水没有影响。

图 2 100mg乳糖在+25℃时的水分与时间的函数关系（SV1蒸汽灭菌塞）；U，未经处理；SV8,蒸汽灭菌塞，且少8h的真空干燥

总结

本文提供了胶塞对冻干产品稳定期残余水分影响的思路，推荐了一种能够快速筛选胶塞的方法，希望对大家有所帮助。另外，《冷冻干燥》一书中有多种知识点我们会以读书笔记的形式呈现给大家，敬请持续关注。