mRNA疫苗作为最新一代技术，因其颠覆传统免疫激活路径，提供稳定高保护率和不错的安全性，深受市场关注，同时疫情期间充分验证了 mRNA 疫苗的有效性。体外 mRNA 的合成、加工、递送等技术不断的成熟，成本不断的降低都将进一步促使mRNA实现更多产品商业化。
mRNA 疫苗的生产工艺主要包括 3 个部分：pDNA 模板的制备、mRNA 原液(drug substance，DS)的生产、递送载体装载及制剂灌装。mRNA DS 的生产工艺包括上游的质粒线性化、体外转录(in vitro transcription，IVT)、下游的 mRNA 纯化以及原液灌装等工艺步骤。
mRNA的生产流程也具备显著的优势 ✦
❖ mRNA研发、生产周期短(约为两周)。
❖ 生产速度有别于传统生物药，单步生产过程约1~2天。
❖ 就其生产成本而言，主要成本集中在原材料上(DNA模板，NTP，酶，Cap系统等)，试剂耗材成本占比很小。
❖ 工艺可拓展性较强，管线布局丰富。
图1. mRNA生产流程
在mRNA的整个生产流程中，有非常多的环节如培养基的制备，超滤浓缩，换液，IVT，纯化和LNP制备灌装等有较多流体管理的需求，再结合mRNA生产周期短，多管线的特点而言，采用一次性技术用于GMP厂房的建设也是更多mRNA的生产厂房的方案。
随着一次性产品在生物医药行业的广泛使用，其优点也逐步被行业内人士所认可，采用一次性产品具有以下几点优势：
❖ 一次性产品可以简化CIP和SIP相关验证并缩短时间；
❖ 提高产品质量，降低污染和交叉污染风险；
❖ 减少对生产人员和生产物料的需求量；
❖ 提高生产效率，减少了生产准备时间；
❖ 批间切换更快，提高灵活性
❖ 减少COG投入等。
图2. 百林科产品在mRNA生产工艺中的应用
在mRNA的生产流程中，百林科有多款产品已经用于客户的研发与GMP生产体系的搭建中。比如CytoLinX® WB一次性波浪式生物反应器，一次性配储液设备和袋子，RNase free 的一次性耗材与无酶水等。此外百林科在mRNA的层析和超滤等工艺环节，可以提供多款填料包括mRNA亲和填料Maxgo Oligo DT(25)以及中空纤维，并协助客户开发一次性超滤组件和预装柱等。
CytoLinX® WB一次性波浪式生物反应器
在mRNA IVT 中的应用 ✦
mRNA的合成将通过称为体外转录(IVT)的过程、以无细胞的方式完成。这一工艺步骤中需要考虑封闭环境，最好选用一次性耗材，能够自动化检测控制，可在波浪式生物反应器中进行。
在mRNA的整个生产流程中，转录以及加帽至关重要。而且在mRNA的后加帽生产过程包含在较高温度下(65℃左右)变性的过程，许多客户面临没有合适设备的困扰，百林科自主研发的CytoLinX® WB系列一次性波浪式生物反应器设备采用加热板形式搭配耐高温(70℃)的膜材，可以作为mRNA的IVT反应的设备。
图3：CytoLinX® WB 一次性波浪式生物反应器
这款设备具备以下优势 ✦
❖ 精准控制：通过精准的检测及反馈调节功能，进行准确的温度和转速控制。
❖ 低剪切力：采用轻柔的波浪式摇摆，降低对产品的剪切力。
❖ 一次性无菌耗材：采用预先辐照灭菌的耗材，杜绝污染风险，有效避免CIP和SIP验证。
❖ 耐高温：袋子膜材最高可耐高温70℃，液体接触层为ULDPE。
❖ 工作体积范围大：支持300mL-25L的反应体积。
在整个mRNA生产过程中，百林科还可以提供以下一次性配储液方案和耗材方案 ✦ ✦
• 一次性配储液系统和耗材
百林科自主提供的DS系列一次性桌面搅拌系统，BM系列一次性磁力搅拌系统，U系列敞开式上搅拌系统，可以覆盖全体积的一次性配液系统，搅拌体积从230mL-3000L, 同时可定制解决方案满足客户的需求，更好的匹配不同mRNA的产能需求。
图4、5：BioHub®DS & BM系列一次性磁力搅拌系统
图6：BioHub®U系列敞开式上搅拌系统
• BioHub️搅拌/储液袋主要采用顶级膜材供应商Renolit膜材。
• 具有严格和完善的材质证书和验证文件。
• 其理化强度，Gamma辐照耐受，标准溶出物数据，生物安全性均符合生物制药最严苛的要求。
• RNase-free一次性耗材
在mRNA 药物生产过程，采用无RNase 的一次性耗材，成为mRNA 厂家急切的需求， 这些耗材可以在无损的情况下进行供应商产品放行前检查和使用后复查RNase 水平。
百林科创新推出了NovaLinX®RNase-free系列产品，采用主袋结合双卫星袋设计，实现产品RNase/DNase 检测放行及客户留样检测的解决方案，已广泛应用于在mRNA 研发和生产上的应用，为加速mRNA 药物产业化提供国产化解决方案，其产品主要特点：
• 主袋+ 双卫星袋创新设计 (真正实现RNase-/DNase-free 袋个检)
• 主袋与卫星袋材质/ 生产环境一致
• 卫星袋-1(QC 放行) 用于产品放行前的RNase 检测
• 卫星袋-2(客户留样)用于客户处留样复核
• 已涵盖生物工艺一次性产品不同规格/ 型号产品 ( 配储液袋 + 反应袋 + 细胞袋等)
• 高标准的生产环境控制及月度RNase 检测
图7：NovaLinX® RNase-free储液袋产品
• 无酶水及注射用水产品系列
百林科同时提供生物制药工艺过程用水，符合2020版中国药典注射用水标准，出具批次质检报告，也可以提供过程缓冲液，根据客户需求定制。采用一次性已辐照灭菌储液袋在GMP C级洁净车间灌装，双层外包，满足洁净车间使用需求，可直接无菌对接一次性生物工艺路线，保证工艺安全。并且具有以下特点：
• 100mL -1000L不同体积可供选择
• 同时提供RNase-free 注射用水产品
• 充分完善的系统性验证
• 多次连续15天注射用水系统取样检测验证
• 注射用水周检验水点全覆盖
• 生产注射用水取水口批次检验
• 除菌过滤后灌装
• 每个批次连续首尾样放行检测
图8、9：HydroLinX®系列水化产品
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mRNA产品的大规模商业化生产对于企业部署 GMP 水平的生产能力具有较高的要求，一次性使用系统也正在快速应用于mRNA疫苗工艺中。在提升工艺灵活性的同时，其应用也引入了特定的质量风险，尤其是在mRNA疫苗原液的关键工艺环节中。因此一次性组件和部件配套的验证文件，也是一个合格供应商的必备能力。百林科建立的高标准的验证中心既可以保证我们的核心一次性耗材所有必须的验证，同时也可以为客户提供相关的优质实惠的验证服务。 ✦ ✦
图10：百林科验证服务平台及能力
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