关键工艺参数的评估

1前  言

遵循质量源于设计（QbD）的原则以及基于科学和风险的方法，需要在工艺开发和理解阶段以及工艺控制策略定义阶段根据先前知识和初始的实验数据对工艺进行反复的风险评估，这对保证产品的质量以及加深对工艺的理解是至关重要的，而关键工艺参数（CPP）评估则是其中*的一环。

2定  义

关键工艺参数(Critical Process Parameter, CPP)：此工艺参数发生改变后可影响某项关键质量属性，因此，应对其进行监测与控制，以确保工艺产出所需质量。（ICH Q8(R2) 制药开发）。

3工艺知识与关键工艺参数

对新产品而言，对工艺有充分的科学理解和认识并被可实现的系统所支持，遵循ICH Q8《制药开发》采用研发的数据来描述；对于老产品或者是已经存在的产品而言，通过提供与产品生产过程有关的先前知识、质量历史文件和不同产品各自的需求来描述。不论新产品还是老产品，工艺知识的主要内容都是关键工艺参数（CPP）以及关键工艺参数（CPP）对产品关键质量属性（CQA）的影响的评估与确定，工艺知识理解与控制流程如下图所示：

4关键工艺参数与ASTM E2500确证指南

ASTM E2500 -13 《制药、生物制药生产系统和设备的规范、设计和确证标准指南》中生命周期方法的系统确证流程图：

上图中，产品知识、工艺知识、法规政策与公司质量形成了工艺用户需求（PUR）开发的基础，良好的产品理解和工艺理解都将促进控制策略的开发以及系统、设备关键方面的开发，这些活动都会让产品质量和工艺性能更可靠，更稳健。

5关键工艺参数决策树

PDA技术报告 60《工艺验证：一个生命周期的方法》提供了一个关键工艺参数评估的决策树举例，用于指导分配与质量风险评估相关的参数。决策树将工艺参数分为关键、重要、非重要三类。

1、关键工艺参数（CPP），若工艺参数变化可能影响关键质量属性，则将该参数为关键工艺参数。

2、重要工艺参数（KPP）：产品开发试验或是生产过程中表明对工艺性能产生影响的工艺参数可将其归类为重要工艺参数（KPP）。重要工艺参数可能会影响工艺性能属性（如，细胞培养过程中的抗体滴定度或下游纯化中的产量），但不会影响产品关键质量属性（CQA）。在一些工艺中，辨识并适当地控制重要工艺参数非常有用，因为工艺性能测量可能是证明批间一致性的重要手段。

3、非重要工艺参数（Non-KPP）：指在产品开发试验或生产过程中，对工艺性能或产品的质量属性的影响风险低的参数，即除了上述关键工艺参数（CPP）和重要工艺参数（KPP）之外的工艺参数。

6关键工艺参数评估

基于风险的关键工艺参数（CPP）评估方法可采用失效模式和影响分析（FMEA），目的在于识别和评估产品工艺中所有与产品的关键质量属性（CQA）相关的关键工艺参数（CPP）。评估方法如下：

1. 组成风险评估主题专家（SME）团队。

2. 对生产工艺中各个操作单元进行识别。

3. 识别影响各个操作单元关键质量属性（CQA）的潜在关键工艺参数。

4. 在确定了潜在关键工艺参数之后，将针对每个已经确定的潜在关键工艺参数进行分析，分析其失效时可能产生的危害。

5. 确定风险优先性，并采取或调整合适的控制措施。

6. 评估过程形成文件进行记录。

7. 定期风险回顾。

8. 持续监控，改进。

7注意事项

*，非常清晰的工艺知识不仅是生产和技术观点上的需要，而且和设施、系统的组织条件相关，如关键方面等。这既要和常规质量管理、生产管理体系结合，也要和车间一线操作人员、设备人员等有良好的风险交流。在此情况下完成的关键工艺参数（CPP）评估活动，风险评估小组SME都将更加深刻的理解工艺知识。

第二，在当今法规形势下，基于风险的关键工艺参数（CPP）评估方法是每个企业都需要建立的，关键工艺参数（CPP）评估不仅是工艺设计阶段的关键，也是商业化生产阶段工艺验证的先决条件，是持续工艺确认的关注内容，也是如批记录开发、优化或其他质量管理领域的有效应用工具。

参考文献：

1. ICH Q8 ( R2 ) Pharmaceutical Development

2. ICH Q10 Pharmaceutical Quality System

3. ISPE PQLI Part1- Product Realization using Quality by Design (QbD): Concepts and Principles

4. PDA TR No.60 Process Validation: A Lifecycle Approach

5. ASTM E2500-13 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment

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