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新报道抗癌药物用于治疗Sepsis齐一生物小编
2016-5-4
炎症，是肌体免疫系统对入侵病原体的正常反应，这种机制可以激活并协调身体里的各种“进攻武器”，击退入侵的病原体。在发炎的过程中，会产生各种各样的生物化学信号，并伴随着嗜中性粒细胞等免疫细胞的大量参与。但是，如同现实中的战争一样，炮火和硝烟对于平民百姓也是灾难。过度的炎症反应也可能会对人体产生毁灭性打击，导致血流量不足，甚至器官功能衰竭等。例如，1918-1919年的流感大流行，造成多达4000万人的丧生，而研究人员怀疑这种疾病如此致命的原因，就是因为它引起的过度炎症反应。过度的炎症反应也是sepsis的标志，即肌体对感染的过度反应。Sepsis会导致器官停止工作，可能会在数小时内致人死亡。仅在美国，每年因sepsis死亡的人数就达到了25万人以上。不过，目前治疗sepsis的办法不多。（编者注：Sepsis旧译为“败血症”或“脓毒症”，但根据的Sepsis 3.0定义，这种翻译已经不合适了。在没有标准可循的情况下，本文保留sepsis及后文septic shock的英文原文）
针对这一问题，美国Icahn School of Medicine at Mount Sinai的分子生物学家Ivan Marazzi及其同事开始探索细胞如何控制各种促进炎症的基因的活性。他们使人类细胞和小鼠细胞接触两种病毒中的一种，以激活其免疫基因活。然后该团队测试了几种影响细胞中DNA的不同化合物，找到了其中的一种——抗癌药物喜树碱（camptothecin）——可遏制基因活性。Marazzi说，他本来以为这种化合物是zui没有希望的一个。（Topoisomerase 1 inhibition suppresses inflammatory genes and protects from death by inflammation.Science, DOI: 10.1126/science.aad7993）
喜树碱通过阻断拓扑异构酶I（topoisomerase I）来杀死癌细胞，这种酶对于细胞内的DNA修复十分关键。这个研究结果预示着拓扑异构酶I也有助于协调免疫系统针对病原体攻击的反应。
为了确定抑制拓扑异构酶I是否可以阻止过度炎症反应，研究人员给小鼠注射一种能够引发septic shock（一种sepsis的严重形式）的细菌毒素，再给其中一些小鼠施以喜树碱。所有未治疗的小鼠在约40小时之内死亡，而接受喜树碱的小鼠有90％幸存。该药物也使被金黄色葡萄球菌感染的小鼠的存活率达到70％（这种细菌也可在人体内引起sepsis），而未经治疗的小鼠只有11％能存活下来。患有流感的人特别容易受到细菌感染，并可导致sepsis，Marazzi和他的同事发现，喜树碱可以保护那些受到流感病毒和细菌双重感染的小鼠，使其中的94％存活下来，而所有未经治疗的小鼠无一幸存。
这项研究“提供了一个非常有趣的和有希望的策略，”密歇根大学的免疫病理学家Peter Ward说，他没有参与这项研究。但他希望看到进一步的动物实验，来证实阻断拓扑异构酶是否对其他更常见的能引起sepsis的细菌也有效。
匹兹堡大学医学院的分子生物学家Murat Kaynar说，该研究结果令人鼓舞。不过，他也提醒，在动物实验中有许多看起来很有希望的sepsis疗法并没有在人体临床研究中成功。 “我们已经有很多失败的试验，”他说。
喜树碱已获得过美国食品和药品管理局（FDA）的批准，作为拓扑异构酶I抑制剂用于抗癌治疗。Marazzi说，他们正在与一家制药公司合作来组织人体临床试验，以测试抑制拓扑异构酶I是否对治疗sepsis有用。虽然这种抑制剂也可能有一些副作用，如出血和感染，不过sepsis症患者需要的剂量较小，因此Marazzi预测这些副作用可能问题不大。他说，“我们找到了一个潜在的治疗方法，来对付这个杀死*数百万人的致命疾病。”
