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开发新型有效的小分子细胞凋亡抑制剂
2017-5-4
《ACS Medicinal Chemistry Letter》杂志上发表了题为 “Discovery of Highly Potent 2-ulfonyl-Pyrimidinyl Derivatives for Apoptosis Inhibition and Ischemia Treatment” 的文章。该文章报道了一类具有 2 - 磺酰嘧啶母核的的新型细胞凋亡抑制剂及系统性的构效关系研究，并展示了其中两个先导化合物（33 和 40）在大鼠的暂时性局部脑缺血模型上的明显的保护效果。
异常的细胞凋亡与神经退行性疾病、免疫缺陷疾病和缺血性损伤等许多重大疾病的发生和发展密切相关。目前，已报道的细胞凋亡抑制剂有 caspase 抑制剂，Bax 抑制剂和 Bid 抑制剂。然而，这些细胞凋亡抑制剂分别存在引发继发性细胞损伤或活性较低的问题。因此，开发新型的细胞凋亡抑制剂，对于上述疾病的治疗有重要意义；此外，的细胞凋亡抑制剂也能够作为研究基础研究中的工具分子，参与揭示细胞凋亡信号通路的新成分和新机制。
通过基于表型的药物研发流程，作者以在细胞水平高通量筛选而得到的苗头化合物（EC50=4.0 μM）为出发点，根据其结构特点将化合物 1 分成五个片段，并逐一进行了结构改造，探索各片段的结构与化合物的细胞凋亡抑制活性之间的关系。经过系统的构效关系探索及活性优化，作者得到了活性较化合物 1 有 160 倍提升的先导化合物 33（EC50=25 nM）和活性较化合物 1 有 10000 倍提升的先导化合物 40（EC50=0.42 nM）。同时，根据构效关系分析，作者推测该类化合物是通过 SN2 反应与其靶点共价结合产生活性，并通过活性化合物与亲核试剂的模型反应、该类化合物的细胞活性的可逆性研究进一步确认了该类活性化合物的共价结合的特征。通过颅内注射的给药方式，化合物 33 和化合物 40 均在大鼠的暂时性局部脑缺血模型中展示了显著的保护效果，减轻了由缺血 - 再灌注的损伤导致的脑组织梗死，进一步显示了 2 - 磺酰嘧啶类细胞凋亡抑制剂在治疗与异常细胞凋亡相关的疾病中的广阔前景。此外，以化合物 33（Compound A）及基于化合物 33 改造的带有生物素标签的活性探针（compound biotin-A）为工具分子，王晓东实验室于 2016 年报道了化合物 33 通过结合 SDHB，抑制细胞凋亡过程中电子传递链超复合体的解聚，进而抑制内源性细胞凋亡的新机制。
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