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揭示细胞阻止內源 MAVS 自发聚集的分子机制
2017-6-26
图：宿主细胞内防止 MAVS 自我聚集的模型
ELISA试剂-齐一生物
6 月 13 日，学术期刊《自然 - 通讯》（Nature Communications）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所侯法建研究组的研究成果 Multiple truncated isoforms of MAVS prevent its spontaneous aggregation in antiviral innate immune signalling。该工作揭示了宿主细胞中防止內源 MAVS 自发聚集和激活的机制，为研究宿主维持自身免疫稳态以及朊病毒样蛋白质的聚集机制提供了新的线索。
宿主细胞模式识别受体 RIG- I 侦测入侵的病毒后，诱导 MAVS 形成朊病毒样多聚体，MAVS 随之形成激活态并“打开”下游信号转导通路，zui终产生 I 型干扰素和促炎症因子来清除病毒。而在静息状态下，MAVS 处于非聚集形式的无活性状态，从而确保该信号通路保持“关闭”，以防止 I 型干扰素和促炎症因子的积累，产生细胞慢性毒力和慢性炎症反应等严重后果。因此，MAVS 聚集和非聚集的状态决定了该信号通路的激活与否，其功能的失调与系统性红斑狼疮、银屑病等自身免疫性疾病密切相关。此前研究表明，MAVS 重组蛋白以单体和多聚体两种形式存在，其中单体形式能够自发地形成多聚体，表明形成多聚体是 MAVS 蛋白质的一个内在特性或者自然倾向 (Cell，2011)；另一方面，宿主细胞内源的 MAVS 只有在响应病毒刺激的条件下才形成多聚体，而在静息条件下以单体形式存在，这表明宿主细胞内存在有阻止内源 MAVS 自发聚集的分子机制。
该项研究首先发现并鉴定了多个 N 端截短的 MAVS 变体，与全长 MAVS 一样，这些变体是由同一条转录本以多顺反子的机制翻译而来；进一步的研究揭示了这些 N 端截短的变体通过相同的 C 端跨膜结构域与全长 MAVS 相互作用，阻止其自发聚集。当通过基因编辑阻止这些 N 端截短变体的表达时，发现內源全长 MAVS 自发形成聚集体，并且引发 Nix 介导的线粒体自噬，zui终通过细胞自噬机器降解这些自发聚集的 MAVS。因此，静息状态下的细胞是通过 N 端截短的 MAVS 变体以及线粒体自噬反应，共同防止全长 MAVS 的自发聚集，从而维持自身免疫的稳态。
