聚乳酸及其共聚物（PLA和PLGA）是经FDA批准可作为药物辅料使用的生物相容性优良的材料，在人体内可降解为乳酸并终成为二氧化碳和水被排出体外，对人体毒副作用小。它既可以作为小分子药物的载体也可以作为大分子药物的载体，既可以装载脂溶性药物也可以装载水溶性药物 ，并具有保护药物、缓释及可通过调节聚合物的相对分子质量和组成控制药物释放的特点 。然而，PL-GA纳米粒子的细胞吸收主要取决于与细胞作用的时间及粒子浓度并受表面电荷和粒子尺寸的影响，而细胞选择性差，不能有效避免所载药物的毒副作用。

    叶酸是人体所必需的一种B族维生素。许多肿瘤细胞如卵巢癌等，对叶酸可以有很强的吸收能力，进一步研究显示，这些肿瘤的细胞膜表面都有一种特殊的蛋白质过度表达，这种蛋白质可特异地识别、结合叶酸，所以被称为叶酸受体 (folate receptor，FR)。通过这种特殊的作用，可将与叶酸结合的药物分子或药物载体导人这些肿瘤细胞中。目前，叶酸导向的靶向给药体系已受到高度重视。

    所谓靶向给药，就是载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶器官、靶组织、靶细胞，且疗效高、毒副作用小的给药方式。这一概念由 Ehrlich于 1906年首先提出 。靶向给药的优点主要表现在两个方面，其一，将药物输送并浓集于病变组织和细胞，提高药物吸收及药效；其二，由于在正常组织和细胞中几乎无药物存在，所以毒副作用小 。药物制剂经过几个阶段的发展，如何将控缓释与靶向优势结合，成了当下药物传输系统研究的一个热门课题，以叶酸修饰的PLA和PLGA微纳米靶向给药系统属于其中之一，受到了国内外许多学者的重视。本文将对近年来以 PLA／PLGA为药物载体同时通过叶酸一FR实现靶向给药的抗肿瘤给药研究作一综述。

叶酸-FR的靶向机制

    叶酸分子由蝶酸部分和三一谷氨酸部分组成，蝶酸部分又由喋啶 (Pteridine)和对氨基苯甲酸组成，是叶酸主要的靶向活性部分，L-谷氨酸部分包含有两个羧酸基团即α羧酸和γ羧酸。叶酸进人细胞的途径主要是通过低亲和力的叶酸转运蛋白转运或 FR介导的胞吞作用。

    FR介导药物靶向传输的研究始于1990年前后，该受体广泛过表达于多种肿瘤细胞和受激发的巨噬细胞的细胞膜上，而在人体正常细胞中表达有限，如正常肝细胞 L02 中，其表达量只有 (18．14±0．76)fmol／(10⁶细胞)。Parker等具体研究了FR在多种肿瘤细胞表面的表达情况，见表1。以高表达 和低表达的癌细胞的标准，表达量超过6pmolFR／mg白质为高表达 (如KB细胞)，低于2.5 pmol FR／mg蛋白质的(如 A549细胞 )为可忽略，而介于这两者之间的被归为低表达。表1中有11种肿瘤细胞可归为高表达之列，主要是卵巢癌、子宫内膜癌和转移癌等；8种是低表达，包括膀胱癌和几种转移癌等；而表达可忽略的只有 5种。可见 FR介 导药物传输具有较大的应用潜力。随着研究的深入，现已较熟悉的FR有3种类型，分别是FR-α、FR-β和FR-γ，第4种FR即 FR-δ，人们对其认识有限。其中，在肿瘤靶向治疗方面有应用前景的是前两种。目前，普遍认为表达 FR的细胞对叶酸复 合物 (叶酸-药物分子或叶酸-药物载体等 )的吸收机制是FR介导的胞吞作用 ，首先叶酸复合物通过叶酸与 FR识别并结合，然后由细胞膜内吞形成内涵体进入细胞，在弱酸性条件下，叶酸复合物与 FR分离，叶酸复合物进入细胞质，而FR重新回到细胞表面与新的叶酸复合物作用，如此往复。

    叶酸-FR靶向途径与其它靶向途径(如单克隆抗体靶向治疗 )相比的优点有：叶酸相对廉价；低的免疫原性；叶酸性质稳定，在制备成叶酸复合物后，依然保持与 FR的高亲和性，和迅速的肿瘤渗入性；FR的表达局限在某些肿瘤细胞 (包括原发、复发癌和转移癌 )和受激发的巨噬细胞中，正常组织细胞基本无表达，且与叶酸复合物接触不到；FR将叶酸连接的药物导人细胞后，又回到细胞表面，循环工作。

 

 

叶酸-PLA/PLGA靶向体系常见结合方式

    通常叶酸导向的药物载体，是由起导向作用的叶酸、连接叶酸和载体的连接物以及载药的载体3部分组成。现有的叶酸与连接物结合的方式有2种：第1种是羧酸活化后与连接物的功能基团键合，此法连接率较高，还不降低叶酸与FR结合的活性 ；第2种是将蝶啶部分的氨基(-NH，)与连接物的活化羧酸结合 ，结合后的叶酸仍然具有与 FR的特异识别性能。

    目前，文献报道的聚乳酸类载体与叶酸的结合采用的是第 1种结合方式 。连接物常见的是PEG修饰剂(如 NH-PEG-NH 、NH-PEG-COOH等)。PEG修饰剂作为连接物体避免网状内皮系统的清除作用，延长药物在血液中的停留时间。近年来文献报道的叶酸导向聚乳酸类药物传输系统见表2。