1.验证法规

新版GMP附录1 无菌药品：

第四十一条过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。

第七十五条非zui终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：

（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。

（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。

2.验证内容

从法律的规定看，需要验证的内容如下：

1）zui终灭菌制剂

需要验证：兼容性，溶出物，吸附性，选做“物料的完整性数据生成”。

需要确认：无纤维脱落、洁净度、生物安全性。

2）非zui终灭菌制剂

需要验证：兼容性，溶出物，吸附性，细菌生存性，细菌挑战，选做“物料的完整性数据生成”。

需要确认：无纤维脱落、洁净度、生物安全性。

3.验证方法

3.1 兼容性分析

先将滤膜或滤芯浸泡在药液中，在达到总计接触时间之后，检测滤膜或滤芯浸泡前后的变化，检测指标有：滤膜的完整性，水流速，重量，膜厚、滤芯的强度、外观变化等物理参数。当变化率小于规定的指标时（目前尚无统一的标准，一般由滤芯厂家根据大量验证结果确定），确认滤膜或滤芯的与药液的兼容性。

3.2 溶出物分析

溶出物——Extractables，是指可以通过人工或超常规的力量（如溶剂、温度、或时间）去除的一种化学物质。

析出物——Leachables，是指在储存或正常使用条件下，可以从接触表面迁移进入药品或工艺流体的一种化学组分。

一般认为析出物是溶出物的子集。

溶出物的分析方法有：NVR法、TOC法、RP-HPLC法等。

溶出物验证的目的是证明滤芯在药液中的溶出物属于滤芯固有的物质，排除滤芯遭受外源污染的可能性，并且证明这种溶出物是安全的。

滤芯的溶出物验证需要滤芯本身通过如下验证：

1）滤芯本身材质符合食品接触级塑料要求或饮用水设备卫生标准。

2）滤芯通过生物安全性测试（USP<88>或中国药典二部规定的异常毒性测试）。

3.3 吸附验证

当药液的成分对其药效非常重要，而滤芯可能产生很强的吸附时需要做吸附验证。一般由滤芯使用者自行完成。

部分过滤器对产品的吸附作用极小，或产品吸附对产品活性成分影响极小时，吸附评估仅需要产品与滤芯小规模接触后，得到影响极小的结论，并不需要作出吸附曲线。

若经评估滤芯的吸附对产品影响很大，则需要建立预吸附饱和方案。

3.4 细菌生存性

细菌生存性试验是细菌挑战的前提，其目的是寻找细菌挑战可能的验证方案。根据生存性结果的不同，将料液和工艺定性为杀菌、中度杀菌、或非杀菌。与料液接触工艺时间后，细菌logTr <1（死亡率<90％）的产品属于非杀菌性产品；与料液接触60min内，细菌logTr >1 （死亡率>90%）的产品属于杀菌性产品；与料液接触60min内，细菌logTr <1（死亡率<90％），同时与料液接触工艺时间后，细菌logTr >1（死亡率>90%）的产品属于中度杀菌产品。

3.5 细菌挑战

细菌挑战适用于除菌过滤工艺验证。

除菌级过滤器是指能够滤除所有微生物，下游得到无菌无菌滤出液的过滤器。

除菌过滤工艺的物理检测手段是滤芯的完整性检测，生物指示剂为B. dimininuta，ATCC 19146，挑战水平不低于10⁷CFU/cm2。

根据生存性结果，杀菌性产品和非杀菌性产品的挑战方式不同，非杀菌性产品直接接种细菌后挑战，杀菌性产品需要在产品循环后冲洗，再清除产品残留后再用替代液挑战。

3.6 物料完整性数据生成

物料完整性数据生成不属于法律强制要求验证的内容，其验证目的是使用产品代替水作为润湿液，从而简化完整性测试的程序。该验证非常适合灭菌后滤芯的完整性检测和不能与水接触物料的完整性检测，但产品完整性数据生成的前提是产品是稳定的，挥发性适当的溶液，悬浊液、强挥发性溶液等无法进行相关验证。产品完整性数据生成的结果必须得到细菌挑战的验证。