重庆赛普那斯科研利拉萘酯取得重大发现，生产研发一体化

利拉萘酯(liranaftate)系角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂，化学结构与托萘酯相似，适用于皮肤真菌感染的局部治疗，如体癣，股癣，股癣，足癣。

中文名称：利拉萘酯

中文别名：N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氢)-2-萘酯; 利拉柰酯

英文名称：O-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) N-(6-methoxypyridin-2-yl)-N-methylcarbamothioate;N-(6-methoxy-2-Pyridyl)-N-methylthiocarbamic acid O-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ester

英文别名：Liranaftato; Zefnart; Liranaftate; M-732; Liranaftatum

CAS号：88678-31-3

分子式：C18H20N2O2S

分子量：328.42900

质量：328.12500

PSA：66.68000

LogP：3.76910

物化性质

外观与性状：白色结晶固体

密度：1.24g/cm3

熔点：98.5-99.5ºC

沸点：462.5ºC at 760 mmHg

闪点：233.5ºC

折射率：1.641

储存条件：-20ºC 冷藏

生产方法

主要有四种合成路线和方法:其一是将5,6,7,8-四氢-2-萘酚与N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯缩合;其二是6-甲氧基-2-甲氨基吡啶与5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯缩合;其三是将N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸钠与2-(2,4-二硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氢萘缩合;其四是将中间体N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基二硫代氨基甲酸-2,4-二硝基苯酯与5,6,7,8-四氢-2-萘酚缩合.*方法二的合成方法和路线.

(1).6-甲氧基-2-甲氨基吡啶的制备 在1L的不锈钢高压釜中加入2,6-二氯吡啶270g(1.82mol)、30%甲胺水溶液567g(含甲胺170g)(5.48mol),密闭高压釜,开搅拌升温至135~140C反应3 ~4h,反应过程中釜内压力约为0.8~1.3Mpa.反应毕,冷至60C,加入48%的溶液92ml,加热至100C保持2h.以便除去过量的甲胺(可回收甲胺98%).再将其冷至50C以下,将混合物转移至2L分液漏斗,用苯(270ml*3)提取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩除苯,冷至50C加入140ml无水甲醇,得6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液. 在1L高压釜加入6-氯-2-甲氨基吡啶的甲醇溶液和新鲜制备的甲醇钠187g(3.46mol),密闭反应釜#搅拌升温至145~150C,保温反应4h(釜内压力大约为1MPa).反应毕,冷至50C,加水430ml,剩余物用(100ml×4)提取,合并层,减压蒸除,得油状物6-甲氧基-2-甲氨基吡啶213g,收率84%左右,无需进一步纯化,直接用于下步反应。

(2)5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯的制备

在反应瓶中加入硫(纯度95%)12.7g(0.105mol),*75ml,搅拌,冰水浴冷却到5C以下,于1.5~2h内滴加5,6,7,8-四氢-2-萘酚[14.8g(0.100mol)]的NaOH(2mol/L,50ml)溶液,控制滴加过程温度5~6C,滴毕,继续搅拌反应5~15h(用HPLC跟踪,5,6,7,8-四氢-2-萘酚消失,则反 应达终点).反应毕,将反应混合液用水洗,分相,有机相减压蒸除溶剂,得粗品21.5g,进行真空蒸馏,收集106~112C/39.996Pa馏分,得精制品5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯 18g油状物,收率79.5%(中真空蒸馏收率84%).

(3)利拉萘酯的合成

在反应瓶中加粗制6-甲氧基-2-甲氨基吡啶 19.6g(折合0.128mol)、异丙醇250ml、水100ml、无水K2CO3 29.4g, 于室温下1~1.5h内滴加5,6,7,8-四氢-2-萘氧硫酰氯 41.9g(0.128mol)的异丙醇100ml的溶液.滴毕,继续在室温搅拌反应4~5h,当反应瓶产生多量结晶沉淀时反应终了(一般反应5~6h).加水500ml,充分搅拌则析出大量结晶,过滤,滤饼水洗至中性,抽干,干燥,得粗品50g,用无水乙醇200ml重结晶,过滤,滤饼用少量冰冷乙醇洗涤,抽干,干燥得利拉萘酯 31g,收率73.7%,mp97~99C,纯度99.5~99.8%(HPLC法)。(注意:5,6,7,8-四氢-2-萘酚按文献 制备.)

用途

利拉萘酯API

利拉萘酯凝胶

【通用名称】利拉萘酯凝胶

【商品名称】澳舒旨

【英文名称】Liranaftate Gel

【汉语拼音】Li La Nai Zhi Ning Jiao

成份

本品主要成份为利拉萘酯，其化学名称为：N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氢)-2-萘酯。

性状

本品为无色透明凝胶。

适应症

用于足癣、体癣、股癣的治疗。

不良反应

1611例受试者的临床试验安全性评价中不良反应的发生率为30例（1.86%）。其中主要为接触性皮炎17例（1.06%），瘙痒4例（0.25%），发红3例（0.19%），红斑、疼痛、刺激感各2例（0.12%）。此外，发生率小于1%的不良反应有皮炎、自身敏感性皮炎及潮红。

禁忌

下列患者禁用：
　　1．对利拉萘酯及本品所含其它化学成分有过敏史者。
　　2．对其它外用抗真菌药物有过敏史者。
　　3．临床上与皮肤念珠菌病、汗庖疹、掌跖脓疱病、脓皮病以及其他皮肤炎症难以鉴别的患者。