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ADC偶联工艺中一次性混匀技术的优化
阅读：513 发布时间：2023/11/3
ADC药物的发展
抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)是一类针对癌症的生物治疗药物，它结合了单克隆抗体(mAb)的靶向能力和细胞毒性药物(Payload，有效载荷)的抗癌能力。抗体和有效载荷通过连接子(Linker)进行连接，允许将特定药物递送至抗体靶向的癌细胞。ADC进入细胞后，连接的有效载荷被释放并杀死细胞。
图1：核心成分包括靶抗原、抗体、接头、细胞毒性药物及其关键功能。ADC药物的主要生产工艺(Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy)
20世纪初，诺贝尔奖得主Paul Ehrlich教授首次提出了抗体偶联药物(Antibody–Drug Conjugates，ADC)的设计理念。经过近百年的发展，技术日趋成熟的ADC药物热度逐渐上升。2000年，FDA首次批准了ADC药物Mylotarg® (gemtuzumab ozogamicin)用于成人急性髓系白血病(AML)，标志着ADC靶向治疗癌症时代的开始。至今，全球共有15款ADC药物获批上市，超过150个ADC候选药物处于临床试验的不同阶段。随着靶点和适应症的不断扩大，ADC正在引领癌症靶向治疗的新时代。
ADC的生产工艺
新的技术创新对药物的生产工艺也提出了新的要点。ADC药物的生产工艺主要分为：小分子化药和linker的生产；抗体的生产；ADC偶联工艺；ADC药物的纯化以及制剂灌装。特殊的原料及工艺要求往往伴随着新的挑战。
图2：ADC药物生产工艺的挑战及关注点
ADC药物的偶联工艺
ADC 中的linker将抗体与细胞毒性药物连接起来。它对ADC 的稳定性、有效载荷释放曲线有非常大的影响，对于 ADC药物的最终疗效至关重要，因此，偶联工艺也是ADC药品工艺开发以及生产过程中重要的考量点之一。
由于具有细胞毒性的高活性药物成分在偶联工艺开发阶段的广泛应用，为了避免此类药物对人员的危害，采用封闭的，简化操作的一次性系统是偶联工艺的最佳方案。不仅减少了药物在操作过程中的暴露风险，而且解决了有机试剂带来的清洁验证难题，避免了交叉污染。
另外，考虑到偶联工艺中涉及添加Linker ，小分子药物或其他有机溶剂，并且不同生产环境对配置有不同需求，涉及到的搅拌袋及进出液管路组件通常需要定制化设计。基于赛多利斯的本土化能力，我们可以更加灵活高效的提供本地定制设计并实现本地生产，为疫苗行业客户增加一份保障。
图3：Flexsafe® Pro Mixer人体工学设计：便捷的可拓展配件；快速安装与操作
对于有机化学试剂带来的生物相容性以及化学兼容性风险。Sartorius的Flexsafe系列一次性耗材提供了完善的化学兼容性数据以及E&L验证，为ADC药物的工艺开发和风险管理护航。同时也提供定制化的验证服务，简化、加速ADC药物的研发。
图4：Sartorius的Flexsafe系列一次性耗材
图5：Flexsafe系列一次性耗材的验证指南与可提取物指南
偶联工艺的成功设计开发与生产，是ADC药物有效性和稳定性的重要保障。行业内对偶联技术的不断探索与应用对偶联工艺的设备提出了新的要求。
Sartorius的Pro mixer一次性混匀系统通过优化桨叶设计以及混匀技术，实现了保持低剪切力的同时，提升混匀效率。悬浮混匀技术消除了普通磁力混匀所带来的摩擦力和颗粒物，最高混匀速度可以达到750rpm。
图6：Pro Mixer混匀技术与普通磁力混匀的对比
此外，Pro mixer作为行业得先进的一次性混匀解决方案，提供丰富的应用案例数据和CFD(Computational Fluid Dynamics)数据，可以为ADC偶联的工艺探索提供充足的数据支持以及案例参考。使得ADC药品的工艺开发以及工艺放大更加便捷高效。
图7：Data Extracted from the Technical Note Flexsafe® Pro Mixer Computational Fluid Dynamic Studies
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