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生物制品工艺转移的快速低风险方法 涵盖开发到生产规模各个阶段

阅读:810        发布时间:2020/9/18
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生物制品工艺转移的快速低风险方法 涵盖开发到生产规模各个阶段

Sebastian Ruhl, Naomi de Almeida, Melisa Carpio, Jens Rupprecht, Gerhard Greller和Jens-Christoph Matuszczyk

 

成功放大生物制药生产所需的细胞培养物可以让公司获得充分的时间加速临床开发、产品商业化,以及产品上市(1)。理想情况下,在搅拌式生物反应器中缩放细胞培养工艺需要在实验室规模上优化这一工艺,然后通过更大的中试规模实现转移,达到制造规模的生物反应器(2)。这是一项涉及工艺转移的复杂且耗时的工作,有时还需要转移到不同的地理位置、利用各种大小的生物反应器,而每种反应器都需要根据不同的搅拌原理和排气策略进行操作(3)。因此,每种规模可能需要运行几次才能获得相似的结果,同时不同的规模可能还需要优化。

 

 

1、细胞培养工艺放大的现状及风险

 

在工艺转移过程中,如果使用的生物反应器在几何形状和设计方面存在显著差异,就会面临放大挑战。不同的混合方法、搅拌桨类型和喷射策略都可能损害细胞培养性能(3)。

 

为了在细胞培养放大工艺中确保质量源于设计(QbD)理念行业内公司采用体积气体流速(VVM)、单位体积功率(P/V)和传质系数(kLa)等缩放策略,以确定与规模相关的参数,包括大型生物反应器(4)和缩小工艺(SDM)(5,6)中的气体传输速率和搅拌速率。

 

放大生物工艺的既定方法基于整个规*围内恒定的单个参数。一个贯穿从工艺开发(从15mL开始)到生产(2,000L)等各种规模的工艺会产生各种问题。在放大过程中,包括活细胞浓度(VCC)、细胞活力、细胞直径和产物滴度等在内的关键工艺指标(KPI)都可能受到影响(7)。此外,工艺转移可能会影响生物制剂的关键质量属性(CQA)(例如其聚糖谱(7)),因为尚未使用实验设计(DoE)原理来优化包括温度和pH在内的与规模相关和/或无关的参数,也就无法在转移到另一个规模前确保一个稳健的工艺。

 

2、来自赛多利斯的解决方案

 

一种解决多个放大问题的方法是采用微型生物反应器进行工艺开发。它们提供的几何高度直径比(H/D)与大型容器相似。可以在一系列具有相似几何形状的制造规模的生物反应器中转移工艺(8)。掌握整个放大工艺所用容器的详细知识可以在工艺开发过程中以及放大之前预先考虑其局限性,这样就可以根据所用容器的物理性能对工艺参数(如搅拌速率)进行计算。例如,30 W/m3的输入功率表示2,000-L规模的搅拌速度,这通常会导致欠佳的条件,如微型生物反应器的搅拌速度较低。之后,需要在生物反应器旁边使用可扩展的分析工具,以确保整个放大工艺可以以相同的方式监测和测量。由于在线/在线测量(含反馈回路)不依赖于离线执行测量的用户,因此支持开发一个稳健的工艺。然后,可以将工艺转移至不同的规模(通常使用较少的放大步骤),以加快经济高效的工艺转移并使用占用空间较小的设施。

 

在本研究中,我们采用ambr生物反应器(赛多利斯)作为小规模生物反应器,因为其支持高通量多平行的运行方式,同时具有*自动化的系统,非常适合DoE实验。此类生物反应器正在取代实验室规模的玻璃容器;如今超过80%的生物制药行业都将其用作台式生物反应器的模仿品,用于分批补料和分批细胞培养(9)的工艺开发过程。

 

ambr细胞培养工作站连续记录细胞培养参数的实时数据,包括溶解氧(DO)和pH值。利用集成到ambr系统的第三方分析仪,可以在线自动分析和控制细胞培养KPI(例如VCC和代谢物)。

 

可以通过ambr软件自动收集诸如单克隆抗体(MAb)滴度或细胞计数之类的数据,并将其传输到SIMCA多元数据分析(MVDA)软件中,以建立可靠的模型来识别关键工艺参数(CPP)、优化生物处理条件并确定稳健的设计空间。多平行生物反应器还可以结合工艺优化和集成分析,使其成为本研究微型生物反应器的合理之选。

 

在这项研究中,具有一次性FlexSafe STR工艺袋(赛多利斯)的BIOSTAT STR生物反应器作为中试规模和生产规模的一次性生物反应器。这款生物反应器采用成熟可靠的设计原理,具有顶部驱动的居中搅拌桨,以及适用于各个规模的一致喷射头设计,它还包括两个搅拌桨以及环形喷射头和微喷射头。这款反应器支持50 L至2,000 L(10)涵盖整个生物反应器规模的一致混合和排气。与ambr生物反应器一样,可以利用工艺分析技术(PAT)传感器实现监测和分析,其设计与ambr 250反应器所用传感器相同。数据也可以自动传输到SIMCA MVDA软件,从而确保适用于各个规模的数据生成和分析等效。

 

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