E3连接酶配体-linker偶联物；PROTAC

E3连接酶配体-linker偶联物| E3连接酶配体连接子偶联物 | PROTAC 连接子

PROTAC是一种异双功能分子，分子的一端连接结合靶蛋白的配体，一端连接E3连接酶的配体，中间通过合适的Linker相连。PROTAC降解靶蛋白是通过泛素蛋白酶体系统（UPS）实现的，其大致过程如下，PROTAC分子结合靶蛋白（POI）和E3连接酶，形成三元复合物，给靶蛋白打上泛素化的标签，泛素化的蛋白被细胞内的蛋白酶体26S识别并降解。

PROTAC的优势

1） 作用范围更广、活性更高、可靶向“不可成药"靶点

2） 提高选择性、活性和安全性

3） 克服药物的耐药性

PROTAC因为其uinque优势和作用机制，受到广泛关注。如何设计并通过高效的评价体系来发现高效的PROTAC是新药开发的重中之重。尽管目前PROTAC被研究的很多，涉及的靶点也很多，但是构效关系仍然不是很明确。

从PROTAC的结构特点出发，其设计的考虑因素主要有以下几点。

1） POI配体的选择

POI配体一般选择上市或者文献报道的具有一定活性的抑制剂，按照抑制剂能否形成共价键，可分为可逆抑制剂、共价不可逆抑制剂和共价可逆抑制剂。根据结合口袋的不同，又可分为ATP竞争性抑制剂和变构抑制剂。为了获得具有知识产权的PROTAC，常常先对抑制剂做一定的结构衍生，使用优化后的抑制剂作为POI的配体。

2） E3连接酶及其配体的选择

PROTAC中的E3连接酶主要有CRBN、VHL、cIAP和MDM2。效果较好、使用频次最高的E3连接酶主要是CRBN和VHL两种。其中，CRBN的配体主要是 lenalidomide、 及其类似物，VHL的配体主要是VHL-L。

3） Linker的选择

根据Linker构成的不同，主要可分为烷基链和PEG链，常用的Linker长度一般在4~15个碳原子（或杂原子）。根据作用靶点的不同，Linker的长短对降解活性的影响也不同。此外，Click chemistry（点击化学）由于反应条件较温和、效率较高，常常被应用到PROTAC分子的Linker当中，用于连接两端的分子。

碳水科技（Tanshtech）专注于PROTAC Linker（E3连接酶-PEG Linker）的研发，提供具有各种活性基团的高纯度PEG linker(E3连接酶-Linker)，欢迎广大朋友与我们沟通交流！

碳水科技（Tanshtech）提供的部分PROTAC Linker（E3连接酶-PEG Linker）

Thalidomide -PEG linker

Thalidomide-O-PEGn-amine

Thalidomide-O-amido-PEG4-NH2

Pomalidomide-PEG linker

Pomalidomide-PEGn-amine/COOH/SH/N3/CHO/Tos/Ms/Alkyne/ piperazine

Pomalidomide-NH-PEG4-amine/COOH/SH/N3/CHO/Tos/Ms/Alkyne/ piperazine

(S,R,S)-AHPC-PEG linker 

(S,R,S)-AHPC-PEGn-Alkyne/Azide/NH2/SH

(S,R,S)-AHPC-PEG4-Alkyne/Azide/NH2/SH

Diketone-PEG linker

Diketone-PEGn-PFP ester/Biotin/DBCO/Diketone

Diketone-PEG4-PFP ester/Biotin/DBCO/Diketone

AZD-PEGn- linker

AZD-PEGn-Acid/ Methyl ester/PFP/Azide

AZD-PEG4-Acid/ Methyl ester/PFP/Azide

PEG Linkers