注射用水设备设计基础

一、什么是注射用水

根据《中国药典》定义，注射用水为纯化水经蒸熘制得的水。注射用水水质指标必须满足药典要求。目前，注射用水主要应用于生物制药、医疗器械等行业。

注射用水的主要用途包括：①无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水；②注射剂、无菌冲洗剂配料；③无菌原料药精制；④无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水。

图一　净得瑞注射用水设备

二、法规要求

注射用水对原水的要求包括：《中国药典》要求为纯化水；《欧洲药典》要求为符合规定的饮用水或纯化水；《美国药典》要求为饮用水；

在制备方式上，《中国药典》要求使用蒸馏法制备；《美国药典》和《欧洲药典》中采用适当的工艺制备。

图二　注射用水水质指标

中国GMP对制药用水的要求参考以下：

第九十六条：制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

第九十七条：水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量

标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第九十八条：纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装

不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

第九十九条：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，

注射用水可采用70℃以上保温循环。

第一百条：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

第一百零一条：应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药

用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。

三、设计基础

注射用水系统的选择遵循的基本原则为：出水水质应当符合药典规定的要求，系统运行稳定可靠，操作维护简单及运行费用低。注射用水最大的污染风险来源是微生物和热源，因此为了能够获得合格注射用水，注射用水设备设计与选择需要考虑以下因素：原水水质；产水水质、制水量及储罐大小；工艺的可靠性；微生物的控制和预防；消毒灭菌方式；操作的便捷行；日常运行维护成本；系统的监控能力。

1、原水水质

《中国药典》要求是符合水质指标的纯化水，而《美国药典》和《欧洲药典》要求是符合水质指标的饮用水。

2、产水水质、制水量及储罐大小

产水水质指标参考：《中国药典》《欧洲药典》《美国药典》

制水量及储罐大小：需要根据客户的各用水点的使用时段、用水量及持续时间，尽可能做到整个系统各时段用水量的相对均衡，不足或多余部分依靠储水罐来调节。确保与制备系统的制水量相匹配，即希望能以较小的制备系统更近于理想的连续运行。减少投入成本和设备停机的时间。

3、工艺的可靠性

①纯化法（终端超滤法和反渗透法）

②蒸馏法（塔式蒸馏水机，热压式蒸馏水机，多效蒸馏水机）

中国药典要求制备工艺必须为蒸馏法。

4、微生物的控制和预防

   ①储存方式：采用70℃以上保温循环;

   ②死角：设计和安装应当避免死角、盲管。死角长度L≤3D;

   ③流速：确保分配系统管道湍流，控制回水流速大于0.915米/秒、3英寸/秒（ISPE国际制药工程协会）；

   ④连接方式：连接方式：优先采用焊接。其次采用卡箍连接或法兰连接。不采用螺纹连接。

   ⑤排尽：水平安装管道具有0.5%-5%的排水坡度，利于积液*排出水平安装隔膜阀倾角安装。

   ⑥交叉污染：所有的排水管道均设有空气阻断的距离，大于25mm，避免倒吸和交叉污染。

   ⑦材质的选择：输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀。常用材质不锈钢316L。或聚偏氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)等不污染注射用水的材料。

⑧粗糙度的选择：ASME BPE中建议的管道媒体内表面粗糙度Ra值

5、消毒灭菌方式：

采用纯蒸汽消毒的方式，其穿透力强，消毒效果好，具有无残留、控制简单等优势，但是消毒灭菌过程中产生冷凝水排放不及时可能纯在灭菌死角。对比过热水消毒成本和造价更高。

采用过热水消毒的方式，其消毒效果可靠；采用工业蒸汽作为热源，无需制备纯蒸汽，成本低；无需考虑过程中产生冷凝水排放。它的缺点在于，消毒的穿透力不如纯蒸汽。

6、监控和控制系统

液位：设置多个不同液位控制点，对制备系统/分配系统进行启停控制。当液位低于中高液位时制备系统自动补水至注射用水罐，注射用水罐中低液位自动开启供水泵，低液位关闭供水泵停机保护。

流速：采集回水流量计的数据，通过输送泵变频控制，控制回水流速1~1.5m/s，防止微生物滋生。

压力：设置输送泵供水的压力及回水的压力在线仪表方便对设备进行调试和监管。

温度：对注射水产水温度、储存温度、回水温度、消毒温度检测，确保注射用水存储温度及灭菌的温度符合要求。

取样口：设有必要的取样口方便水质的离线取样监测。（原水、产水、储罐、输送泵总出口、各用水点、总回水口）

电导率检测仪/TOC检测仪：对注射用水设备水质进行检测分析，根据设立的警戒水平，和纠偏限度对于不合格的水予以处理，避免不合格水进入主循环。

其它：有纸记录仪；审计功能；权限管理

7、操作的运行条件和便捷性

运行需要的具备的公共工程条件；设计排布合理；仪表/取样阀设置的位置便于观察；

8、日常运行维护成本

    日常运行维护成本主要包括设备在0.3MPa蒸汽压力下测得的蒸汽耗量、冷却水耗量、原水耗量、用电耗量；设备的耗材成本；设备的人员管理成本。