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合肥国肽生物科技有限公司
合肥国肽生物科技有限公司
| CAS号 | 179033-68-2 | 产地 | 国产 |
|---|---|---|---|
| 分子式 | C15H20ClNO4 | 规格 | 100mg |
| 级别 | 药用级 |
国肽生物是一家专业从事多肽产品的研发、生产和销售以及多肽技术转让的*。BP公司成立之初，便成功收购了国内几家多肽、抗体公司，是目前国内的专业多肽合成、抗体制备、蛋白表达的规模型生产企业。国肽生物专长于荧光标记肽、同位素标记肽、人工胰岛素、药物肽、化妆品肽、长肽困难肽等产品的合成与研发，致力于学术水平的科研提升，搭建学术交流平台，促进前沿、专业的学术知识推广，推动多肽在生物医学材料等领域的
中文名称：4-氯-N-甲基-N- {[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}苯丙氨酸
英文名称：Boc-N-Me-Phe(4-Cl)-OH
CAS号：179033-68-2
别名：4-Chloro-N-methyl-N-{[(2-methyl-2-propanyl)oxy]carbonyl}phenylalanine
分子式：C15H20ClNO4
分子量：313.77700
结构图：
国肽生物主要提供：多肽合成、多肽定制、同位素标记肽、人工胰岛素、磷酸肽、生物素标记肽、荧光标记肽（Cy3、Cy5、Fitc、AMC等）、目录肽、偶联蛋白（KLH、BSA、OVA等）、美容肽、化妆品肽、多肽文库构建、抗体服务、糖肽、订书肽、药物肽、RGD环肽等。详情请咨询国肽生物
多肽药物的抗肿瘤作用机制
1.诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡又称程序性细胞凋亡，是一种细胞正常死亡的方式，在维持机体稳态方面发挥着重要作用。靶向肿瘤细胞的凋亡途径是癌症预防和治疗的有效策略，能够诱导肿瘤细胞凋亡的多肽是开发新型抗癌药物的重要候选者。景奕文等[2]发现乌贼墨多肽SHP可通过激活P53基因，调节Bcl-2等细胞凋亡相关基因的蛋白表达，从而抑制人前列腺癌细胞DU-145的增殖并诱导细胞凋亡。齐玲等[3]发现西兰花多肽组分Ⅱ可提高细胞Bax/Bcl-2蛋白比值，进而促进Caspase-3活化，诱导神经胶质瘤细胞凋亡。Valiyari等[4]发现人白细胞介素24(interleukin-24，IL-24)的 小重组体多肽sIL-24能够很好地抑制前列腺癌细胞(PC-3)、组织细胞淋巴瘤细胞(U937)和Burkitt's淋巴瘤细胞(Raji)等肿瘤细胞的增殖，对正常成纤维细胞(MRC-5)无影响，且sIL-24能够提高癌细胞中Bax/Bcl-2蛋白比值，促进细胞色素C释放增多且Caspase-3表达上调。靶向肿瘤细胞增殖、凋亡和细胞周期相关的通路和靶点通常可以导致肿瘤细胞的凋亡，其难点在于大多数此类靶点位于细胞的内部，大多数多肽难以透过细胞膜而实现有效的靶向，往往需要穿膜肽等序列的辅助。
1.诱导肿瘤细胞坏死
细胞坏死是细胞由于受到物理或化学性的损害、缺氧与营养不良等因素而产生的一种被动死亡，坏死细胞会出现膜通透性增高、细胞器变形或膨大等现象。能够诱导肿瘤细胞坏死的多肽通常能够破坏肿瘤细胞膜，其比传统的化疗药物有着更高的选择性，且不会诱导多药耐药现象。研究发现，一种源自人类乳铁蛋白的PFR九肽(PFWRIRIRR-NH2)体外能够抑制白血病细胞MEL和HL-60的增殖、上调细胞内钙离子水平和诱导细胞膜的破坏，诱导肿瘤坏死现象的发生，体内实验结果也表明PFR肽有着较好的抗肿瘤效果和耐受性[5]。Wang等[6]发现，Polybia-MPI阳离子两亲性α-螺旋短肽能够选择性破坏癌细胞膜或形成跨膜孔导致各种白血病细胞坏死。靶向肿瘤细胞膜的优点是能克服耐药现象的发生，缺点是由于不同细胞的细胞膜之间存在相似性，仅仅依赖电荷或二级结构等特性难以得到高选择性靶向肿瘤细胞膜的多肽。
1.抑制肿瘤血管形成
实体瘤的生长必须依赖血管生成，新生的血管为肿瘤组织提供了营养和转移的通道，尽管目前对于血管生成抑制药物的作用机制(破坏血管或使血管正常化)尚存争议，但抑制肿瘤血管生成已被证明是一种有效的治疗手段。血管生成素2(angiopoietin 2，Ang2)/TEK受体酪氨酸激酶(TEK receptor tyrosine kinase，Tie2)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)/血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)等信号通路均能够促进肿瘤血管生成，其中Ang2/Tie2可介导血管的不稳定性，VEGF/VEGFR2与内皮细胞增殖和血管形成密切相关[7]，单独阻断任意一条途径即可显著抑制肿瘤生长，同时干扰或阻断这2条途径引起的抑制效应亦可叠加[8]。Binétruy-Tournaire等[9]利用噬菌体展示肽库技术得到了能够特异性与人神经纤维网蛋白1(neuropilin 1，NRP1)结合，阻碍VEGF165和VEGFR2相互作用的多肽AR7，体内外实验均显示AR7具有较好的抗血管生成及抑瘤活性。Tournaire等[10]以Tie2胞外区为靶标，利用噬菌体展示肽库技术得到能够特异性阻断Tie2信号的NS7肽，NS7肽能够显著抑制人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)的迁移及鸡胚尿囊膜中血管的形成。Wu等[11]将上述AR7和NS7肽通过柔性连接子Ala-Ala连接起来，得到一种能够同时抑制Ang2/Tie2和VEGF/VEGFR2的新型多肽，该新型嵌合多肽在抑制肿瘤生长和血管生成方面比AR7和NS7单独使用及联合应用更有效。在后续的研究中，Zhu等[12]通过Fc片段修饰该嵌合多肽，能明显延长其半衰期，修饰后的多肽不仅可以阻断血管生成，而且可以抑制巨噬细胞的极化从而起到抗肿瘤作用。Choi等[13]开发并合成了一种具有肝素结合活性的多肽HBP，其能够抑制血管生成相关因子ERK、FAK和Akt的表达水平，同时削弱HUVEC分泌侵袭因子MMP2和MMP9的水平，体内实验中多肽HBP对 癌移植瘤的生长也有显著的抑制作用，这些结果均表明多肽HBP可作为抗血管生成类抑瘤候选药物进行后续研发和临床推进。Jang等[14]从微生物土壤真菌青霉菌中分离得到2种环肽PF1171A和PF1171C，发现两者均能够显著抑制VEGF诱导的HUVEC的迁移、侵袭、增殖和管状形成以及鸡胚尿囊膜的新生血管形成，说明这2条环肽均可作为血管生成抑制剂进行后续研究。
1.激活抗肿瘤免疫应答
近年来，肿瘤免疫治疗以其 的疗效和创新性受到了广泛关注，2018年的诺贝尔 学或医学奖授予了肿瘤免疫治疗领域的美国科学家James P. Allison和日本科学家Tasuku Honjo。T细胞尤其是CD8+ T细胞是机体抗肿瘤免疫应答的核心，其激活需要双信号： 信号为T细胞受体(T cell receptor，TCR)识别抗原肽与主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子的复合物; 第二信号是T细胞表面相应受体与抗原提呈细胞上共刺激分子相结合。所以激活肿瘤特异性免疫应答，主要从增强以上2个信号着手。抗肿瘤多肽疫苗可加强T细胞激活的 信号，它通过抗原提呈细胞识别肿瘤抗原并将其呈递给CD8+ T细胞，进而引起相应细胞毒T淋巴细胞增殖并特异性杀伤肿瘤。抗肿瘤多肽疫苗研发的关键在于找到肿瘤特异性的抗原，肿瘤抗原包括过表达抗原、癌-睾抗原、癌胚抗原、分化抗原等肿瘤相关抗原和病毒抗原、突变抗原等肿瘤特异性抗原。这些抗原发挥抗肿瘤免疫功能的成分是8~17个氨基酸左右的抗原肽片段。
随着高通量测序技术的发展，基于肿瘤组织突变的肿瘤新抗原相关免疫疗法是一种真正个性化的疗法，因为大多数新抗原来源于每个肿瘤基因组中的*突变[15]。Ott等[16]通过测序和分析患者肿瘤组织中的DNA和RNA序列，得到了含有20种肿瘤新抗原疫苗库，疫苗诱导的抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞能够引起患者的特异性免疫应答，并成功应用于黑色素瘤病人的治疗。Quandt等[17]设计了同时包含TP53和Kras驱动基因突变的一组含有28~35个氨基酸的长肽LPs，各突变肽在携带相应突变的肿瘤患者中诱导T细胞的响应率高于野生型多肽，利用含有对应突变的长肽LPs免疫HLA(-A2/DR1)人源化小鼠，产生了针对大多数肽的CD8+/CD4+ T细胞的免疫应答。目前国内外有大量的临床试验集中在该领域。
T细胞激活的第二信号是协同刺激信号，这些信号分子根据其功能分为共刺激和共抑制分子，共抑制分子又被称为免疫检查点分子，肿瘤微环境中免疫细胞表达的抑制性分子如程序性死亡分子-1 (programmed death-1，PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白及免疫酪氨酸样抑制基序(T-cell immuno-globulin and ITIM domains, TIGIT)、淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3, LAG-3)、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3(T cell immuno-globulin and mucin domain-3, TIM-3)等[18]，通过与T细胞或抗原提呈细胞表面配体互相作用使T细胞发生功能耗竭而不能发挥抗肿瘤作用，造成免疫逃逸现象的发生。阻断抑制性分子PD-1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3、TIM-3等能够重新激活肿瘤微环境中的肿瘤特异性T淋巴细胞，打破机体已经建立起来的肿瘤免疫耐受机制，为肿瘤治疗带来希望。目前经美国FDA批准的针对免疫检查点分子的阻断剂主要是抗体类药物，但抗体生产成本高且半衰期长，一旦出现免疫不良事件不能及时撤药，所以多肽类免疫检查点抑制剂药物的研发十分必要。Chang等[19]以全化学合成的D构型PD-L1 IgV为靶标，通过噬菌体镜像展示肽库得到了能够在体外细胞水平阻断PD-1/PD-L1结合、体内具有抑瘤效果的抗酶解多肽DPPA-1，为肿瘤免疫治疗提供了小分子多肽候选物。Magiera-Mularz等[20]报道的大环肽抑制剂能够通过直接结合PD-L1来阻断PD-1/PD-L1通路，同时恢复T细胞的功能。Li等[21]通过细菌表面展示肽库得到了能够特异性结合PD-L1的多肽TPP-1，T细胞活化实验和混合淋巴细胞实验均证实TPP-1能够干扰PD-1/PD-L1相互作用，体内抗肿瘤实验证明TPP-1能够在H460移植瘤模型中减缓肿瘤生长。多肽已成为免疫检查点阻断药物的重要候选，但目前该方面的研究还有待加强。
综上，多肽药物可以作用于肿瘤细胞自身的靶点，通过凋亡和坏死等机制杀伤肿瘤细胞，还可以作用于肿瘤组织微环境中的新生血管和免疫细胞，起到抗肿瘤作用。除了上述作用机制以外，理论上来说，多肽药物可以像激素、小分子化学药物和单抗一样，作为激活剂或阻断剂作用于其他抗肿瘤的靶点，也可以作为疫苗的重要组分激发抗肿瘤免疫反应。
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