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扫描电镜对于药物分析的重要性

2021年11月26日 16:17来源:复纳科学仪器(上海)有限公司 >>进入该公司展台人气:62


药物的合成与工艺的选择是药物研发的关键流程,合格的药物在初筛阶段,便需要一系列的表征。而在所有药物中,超过 80% 的药物活性组份 API(原料药)及其药物产品是以固态形式开发的,原料药需要与辅药结合才能获得最终的药物制剂。扫描电镜技术近年来已被广泛应用于材料,生物等科研及工业领域的研究,用于解析物质微观结构与性能的关系。扫描电镜采用电子束作为信号源,可以提供纳米级的分辨率,较为真实的反映药物制剂的微观结构以及成分分布信息。



随着台式扫描电镜的普及与发展,传统电镜体积大,操作复杂的缺点得到克服,药物分析的方案也更有针对性。飞纳电镜一直致力于推广台式扫描电镜,在 2018 年推出了台式场发射扫描电镜,在 2020 年推出了全新的第六代 UI 界面,将电镜性能以及便捷性都提升到更高的 level。更是在 2021 年参与国家药典委员会药品标准修订四部相关研究:理化分析扫描电子显微镜法,让扫描电镜在药物分析中得到更多的应用。

药物制剂一般由原料药(API)和原料辅药组成,二者的有效结合是决定药物吸收效果的关键。一般而言,原料药既需要足够的吸附性与分散性,也要保证在使用环境下能够及时释放脱附。因此,通过对药物进行扫描电镜分析,不仅可以对药物颗粒粒径及形貌进行分析,更可以判断辅料对 API 颗粒的吸附效果


利用扫描电镜分析辅料和有效成分药物结合情况


药物制剂吸附效果评估(案例)


以吸入干粉制剂(dry powder inhalation,DPI)为例,DPI 指微粉化药物或载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式,采用特制的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。而制剂的关键在于实现药物有效成分与载体形成微妙的平衡,即足够的吸附力以及及时的脱附。



· 表面结构对于吸附的影响


首先,载体药物表面结构可能差异较大,有效成分与载体的结合既要考虑物理化学吸附模型,也要研究载体表面结构对于吸附的影响。一般而言,表面较为粗糙,凹陷的表面更有利于大量药物的吸附与停留,复杂的表面结构很难用理想吸附模型评估。以乳糖载体为例,颗粒易结晶,形成不规则的颗粒,对于药物载量会有较大影响,下图展示了同批次样品中两种形态不同的载药乳糖颗粒,在尺寸相近的情况下,不规则颗粒表面凹陷较少,因此载药量明显比球型颗粒少。


 

乳糖载体结构对于药物负载量的影响(球型以及不规则颗粒表面药物的分布)


· 元素分析


载体辅药表面复杂的沟道不仅影响有效成分的负载量,也会影响其分布,根据载药与载体成分的差异,利用能谱分析技术可以在扫描电镜中直接获得有效成分在载体表面的分布信息。如下图案例,某种原料药含有 N,P 元素,而载体没有,因此在使用扫描电镜进行元素分析后,可以得到原料药在载体表面的分布情况。从测试结果可知,红色的 N 元素集中分布在载体的部分区域,根据电镜高倍观察结果,可说明凹陷区域更容易负载药物。


 

原料药在辅药表面的凹陷区域分布更密集


· API 脱附模拟


在 DPI 作用的过程中,有效成分会被载体运载至特定的位置后脱附释放,因此,可以简单的利用高速气流模拟脱附条件,再利用扫描电镜进行观察,判断有效成分在表面的吸附效果,结合力过强或过弱都不利于发挥最佳效果。从下图的结果可知,高速气流吹扫后,有效药物成分在微球表面的吸附明显减少,证明发生了良好的脱附释放,有利于药效释放。


气流脱附后对比有效成分的吸附情况


包衣层分析(案例)


包衣是片剂以及成品药不可或缺的部分,而包衣的厚度,均匀性以及包裹情况都会影响制剂的最终效果。而在飞纳场发射扫描电镜下,可获得包衣层厚度信息以及包裹效果,利用电镜自带的标尺功能,可以对包衣层厚度的均匀性进行测量。对于仿制药的追踪与还原,电镜分析也是必要的步骤。


包衣层不同区域的厚度分析


药物颗粒统计分析


粒度分析仪只能间接获得粒度分布信息,而飞纳电镜的粒度分析功能可以直接对样品中的颗粒进行分析统计,输出完整的粒度分布及形貌,成分信息。这对于分析药物性能与颗粒性质之间的关系具有深远意义。


药物颗粒的统计分析


对于包覆处理的药物,由于包覆成分与未包覆药物有较大差异,在背散射模式下会有明显的亮度对比度差别,因此利用颗粒分析统计系统可有效识别包覆程度。


包覆颗粒会被颗粒识别系统自动识别


不喷金低电压观察(案例)


传统方案的弊端:由于药物成分大多为有机化合物,导电性差,通常的解决方案是利用离子溅射的方式在样品表面喷金或铂,增强导电性。但该方法产生的高能粒子可能会造成药物损伤,改变表面形貌特征,但如果不进行喷金,拍摄效果却不尽如人意。此外,虽然高加速电压是获得较高分辨率的一个途径,但高电压下电子束较高的穿透性不利于观察药物表面粒径只有 2-3 um 左右的小颗粒,且在不导电的样品表面更容易产生电荷积累,导致拍摄效果不佳。因此,低电压下拍摄是还原药物表面真是形貌的必要条件,但传统钨灯丝很难提供令人满意的低电压拍摄效果。


钨灯丝电镜不喷金观察导致样品表面荷电


飞纳电镜方案:飞纳电镜的三仓分离技术可以有效降低样品表面荷电效应,在不喷金的条件下也能得到较高的拍摄效果。这是因为飞纳电镜的 CeB6 晶体灯丝可以提供远超钨灯丝的亮度以及稳定性,即使在低电压下也能获得较好的分辨率。而飞纳的台式场发射扫描电镜更可以提供 2.2nm 的分辨率,轻松实现不喷金低加速电压拍摄。


普通拍摄时的荷电效应,电子束会破坏材料结构稳定性


飞纳电镜降低荷电拍摄效果


案例参考



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