阿齐沙坦原料及片剂技术转让

1. 项目名称
阿齐沙坦原料及片剂
英文名：Azilsartan 
商品名：Azilva

2. 注册类别
原料 3类 ；片剂 3 类
3. 适应症
成人高血压 
4. 规格
20mg、40mg
5. 上市及在研情况
日本武田公司原研， 2012年4月在日本上市，商品名为“Azilva”,规格为20mg和40mg。目前没有在其他国家上市。阿齐沙坦酯为阿齐沙坦的前药，目前也已经在欧美上市，商品名为Edarbi 。国内现无已上市厂家。
6. 药理作用
阿齐沙坦选择性阻断血管紧张素Ⅱ与AT1 受体结合（阿齐沙坦对AT1受体的亲和力高出AT2受体的10000倍以上），从而阻断血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩，醛固酮分泌等升血压效应。其作用不依赖于血管紧张素Ⅱ合成途径，故避免了ACEI对缓激肽水平的影响，几乎没有干咳等副作用。阻断血管紧张素Ⅱ受体可抑制血管紧张素Ⅱ对肾素分泌的负反馈调节，但所引起的血浆肾素活性及血管紧张素Ⅱ水平的增高，并不足以抵消阿齐沙坦的降压作用。
7. 国内外有关该品研究现状或生产使用情况
从临床研究中获得的数据显示，Edarbi与代文(缬沙坦)和Benicar(奥美沙坦)这两种FDA批准的降压药相比，在降低24小时血压方面更有效。
Edarbi有80mg和40mg两种规格，*的给药剂量为每日1次，每次服用80mg。40mg的规格可用于为了降低体内盐分而接受高剂量利尿剂治疗的患者。近三分之一的美国成年人患有高血压。高血压增加卒中、心衰、心脏病发作、肾衰甚至死亡的危险。
Edarbi是一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)，它通过阻断血管紧张素Ⅱ的作用来降低血压。血管紧张素Ⅱ是一种升高血压的激素。
阿齐沙坦属血管紧缩素Ⅱ受体抑制剂，通过阻断血管紧缩素Ⅱ受体的活动而达到降低血压的效果。阿齐沙坦的前药阿齐沙坦酯(azilsartan medoxmil)已经在美国及欧洲等国家和地区上市销售，通过动态血压监测(ABPM)测定，阿齐沙坦酯与两种常用ARB类处方药奥美沙坦酯(olmesartan medoxmil)(40mg/天)和缬沙坦(valsartan)(320mg/天)zui高批准剂量相比，EDARBI(80mg/天)在降低临床收缩压(SBP)和24小时平均SBP方面有显著性统计学优势。
根据在日本申报的资料显示，阿齐沙坦的临床试验结果比现有ARB的降压效果好，与坎地沙坦酯相比，对于中度及轻度高血压患者来说，统计学上阿齐沙坦有更强的降压效果，且具有相类似的安全性及耐受性。
8.市场前景
高血压是常见的慢性非传染性疾病，其病程长、并发症多、致残率和病死率高，成为我国居民死亡的主要病因。高血压不仅是一个独立的疾病，而且是心脏病、脑卒中、肾功能衰竭等疾病的主要危险因素。目前在我国高血压患者已超过1.2亿人，且每年仍以新增300万人的速度迅猛发展。随着人口老龄化程度的加剧，我国心脑脑血管系统药物销售将保持较高的增长速率，其中以抗高血压药、降脂药、血管扩张药增速zui快。 
阿齐沙坦为新一代选择性AT1血管紧张素Ⅱ亚型1受体拮抗剂，不仅能高选择性阻断AT1受体，单独或联合用药均具有平稳持久降血压作用，而且还能通过部分激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）而对糖尿病患者产生潜在的保护作用。相关临床试验结果表明其临床效果要优于现在临床广泛使用的奥美沙坦酯和缬沙坦。阿齐沙坦每天一次用药，服用方便，患者依从性高。
阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体（AT1受体），还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。临床试验证明，阿齐沙坦具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。
阿齐沙坦的前药阿齐沙坦酯（azilsartan medoxomil）已经在美国及欧洲等国家和地区上市销售，通过动态血压监测（ABPM）测定，阿齐沙坦酯与两种常用ARB类处方药奥美沙坦酯（olmesartanmedoxomil）（40mg/天）和缬沙坦（valsartan）（320mg/天）zui高批准剂量相比，EDARBI（80 mg/天）在降低临床收缩压（SBP）和24小时平均SBP方面有显著性统计学优势。
目前已经上市的阿齐沙坦有两种形式，一种为阿齐沙坦片，在日本上市；一种为阿齐沙坦酯片，在欧美上市，上市公司同为日本武田制药。目前阿齐沙坦酯在国外广为看好，是未来的重磅级药物，但是阿齐沙坦酯的核心到2025年才到期，而阿齐沙坦的核心为2013年到期，所以目前仿制阿齐沙坦是更好的选择！
2011年国内“沙坦类”药物市场已达到了45亿元的市场规模，占抗高血压市场33.17%。其中：22个城市样本医院沙坦类药物销售额已超过了10亿元，同比上一年的增长幅度超过了17%。药审中心受理的“沙坦类”类药物已经高达1100多种，阿齐沙坦作为新的血管紧缩素II受体抑制剂，其疗效已经引起了业界的广泛关注，市场前景可期。
9. 知识产权情况
原始化合物及用途于2012年6月及2013年1月到期，开发无问题。
10. 原料药工艺路线及研究情况
制备乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（２）制备２－氰基－４′－溴甲基联苯；（３）将上述乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯和２－氰基－４′－溴甲基联苯溶解到乙醇中，加入碳酸钾，反应得到１－［（２′－氰基联苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（４）将上述１－［（２′－氰基联苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，加热回流后冷却，加入氢氧化钠、 ，加热回流得到阿奇沙坦甲酯；（５）将上述阿奇沙坦甲酯水解即可。本发明的工艺路线短，收率高，安全可靠；本发明得到的阿齐沙坦的纯度高。
研究进展：已完成原料小试工艺，待中试工艺放大及注册申报资料的整理。


11. 制剂处方工艺研究情况
采用湿法制粒制备阿齐沙坦片，并对其进行质量评价。方法以溶出度为考察指标，采用正交试验设计对处方进行优化，以处方中乳糖的用量、微晶纤维素内外加的比例、低取代羟丙基纤维素的用量及粘合剂的浓度为因素进行处方的优化。对优化后处方所制片剂进行体外溶出度验证试验及影响因素( 高温、强光、高湿) 考察。结果 *处方乳糖的用量10%（W/W）、微晶纤维素内外加的比例1: 3、低取代羟丙基纤维素的用量5%（W/W）及粘合剂的浓度1.0%。溶出度平均为96.8%，影响因素试验中光照条件下制剂的稳定性均较好。
结论：各考察指标均符合规定，该处方工艺可靠。