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泰州市金泰制药机械有限公司
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公司信息
头孢菌素类药物中间体GCLE和GCLH的合成技术
2006-7-17 阅读(8623)
杨艺虹，张珩，杨建设
（武汉化工学院，湖北武汉 430073）
前言
GCLE和GCLH为合成头孢菌素类抗生素的新型中间体原料，其化学名为7一苯乙酰氨一3一氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯（p—methoxybenzy卜7一phenylacet—amido-3-chloromethyl-3-cephem一4一carboxylate，简称GCLE）和7一苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸二苯甲酯（dipheny1methy1 —7一pheny1acet-amido一3一ch1oromethy1—3一cephem-4一carboxylate，简称GCLH），它们是继7-ACA（7-氨基头孢烷烯酸），7一ADCA，（7-氨基-3-去乙酰氧基头抱烷烯酸）和头孢茵素C之后合成头孢菌素药物的又一类新型头孢菌素母核中间体原料，其结构式见图1。
由于GCLE和GCLH分子中3一位氯甲基活性基团的存在，为合成3一位含有不同基团取代的头孢菌素类抗生素提供了较便宜的合成原料及较简捷的合成方法。GCLE和GCLH是由日本的大冢制药公司首先实现工业化生产并推上市场， 目前国内已有少数厂家少量生产GCLE，但生产工艺仍存在问题，生产成本较高，产品质量较差，国内目前应用的GCLE和GCLH原料主要依靠进口。因此，研究GCLE的合成方法及工艺，提高质量，降低其成本，使其自给自足是当务之急。GCLE和GCLH的合成主要是以青霉素为原料，按两种方法合成：（1）扩环后卤代法；（2）扩环前氯代法。国内外文献对（1）法的研究报道较多，而（2）法主要多见日本文献研究报道， 日本既是采用（2）法生产GCLE和GCLH，其生产能力已达300t／a左右。
1扩环后卤代法
GCLE和GCLH的合成主要以青霉素钾盐为原料，经酯化，氧化，扩环，还原和氯化制得，其合成路线见图2。
1．1酯化反应
将青霉素钾盐与对甲氧基氯苄，在Et3N等有机胺和Bu4NBr作用下，以N，N一_二甲基甲酰胺（DMF）和二氯甲烷为溶剂，加热回流6h，经后处理可制得青霉素对甲氧基苄酯。也可将青霉素钾盐与对甲氧基氯苄，在干燥的DMF溶剂中，以碘化钾催化，于5 0—55℃下搅拌反应3h后，再经处理可制得青霉素G对甲氧基苄酯。也可将二苯基氯甲烷与Et3N加入青霉素的乙腈溶液中，于5 0℃反应8 h，可得青霉素二苯
甲酯，收率为90％? 。且产品可不必精制直接用于
下一步反应。
1．2氧化反应
青霉素氧化为亚砜可采用的氧化方法较多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化剂的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化剂。 也可用无机氧化剂及有机过氧化物进行氧化，如二氧化锰，高碘酸钠，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等在低温下氧化而制得相应的青霉素亚砜羧酸酯，收率达90％以上_5I 。如将青霉素G钾盐用廉价的20％的过氧化氢在乙酸酐中，保持pH在4-5的酸性范围，温度在0～5℃进行氧化反应2~3h，可得高收率的青霉素亚砜 。
从青霉素钾盐制备青霉素亚砜酯，酯化和氧化反应可采用不同的反应次序，由于青霉素酯的稳定性较青霉素酸强，故以先酯化后氧化为好，该两步反应可连续进行，总收率可达80％以上。
的乙腈溶液中，于5 0℃反应8 h，可得青霉素二苯甲酯，收率为90％? 。且产品可不必精制直接用于下一步反应。
1．2氧化反应
青霉素氧化为亚砜可采用的氧化方法较多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化剂的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化剂；也可用无机氧化剂进行氧化，如二氧化锰，高碘酸钠，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等在低温下氧化而制得相应的青霉素亚砜羧酸酯，收率达90％以上。如将青霉素G钾盐用廉价的20％的过氧化氢在乙酸酐中，保持pH在4"5的酸性范围，温度在0～5℃进行氧化反应2--~3h，可得高收率的青霉素亚砜 。
从青霉素钾盐制备青霉素亚砜酯，酯化和氧化反应可采用不同的反应次序，由于青霉素酯的稳定性较青霉素酸强，故以先酯化后氧化为好，该两步反应可连续进行，总收率可达80％以上。酯，收率为56％～73％。也可将制得的环外亚甲基头孢烷酸亚砜酯溶在DMF溶剂中，与乙酰氯在碘化钾催化下，于室温脱氧还原3 0 m i n，再经二氯甲烷提取，水洗，浓缩，结晶而得环外亚甲基头孢烷酸酯，收率为91．6％ 。
1．5卤化反应
将制得的3一环外亚甲基头孢烷酸酯中间体在四氢呋喃溶剂中，与DBU（1，5一diazabiCyC10[5．4．0]undec一5-ene）和氯化剂次氯酸叔丁酯（tert—buty1hypochlorite）于-80℃低温下反应10 min，然后加入亚磷酸*酯升温至0℃后，再经后处理得GCLE，收率为60％左右。也可将环外亚甲基头孢烷酸酯在四氢呋喃溶剂中，与DBN（1，4-diazabicyclo[4．3．0]non-5-ene）和溴素在-78℃反应lOmin，然后升温到0℃反应10 min，再经后处理得3一溴甲基产物，收率高达95％。将环外亚甲基头孢烷酸酯在四氢呋喃溶剂中，与DBU和溴素在一20～一15℃反应30 min， 再用二氯甲烷提取，浓缩，分离后得3一溴甲基产物，收率为80．5％。
该法合成GCLE和GCLH的关键技术是扩环和氯化反应，特别是氯化反应需在较低的温度下进行，所采用的氯化剂来源受到限制，若将3-位改为溴代物，不但较易制备，且反应活性也有所提高，可解决这一难题。
2扩环前卤代法
用青霉素亚砜酯进行开环，氯化和闭环反应而制得GCLE和GCLH，其合成路线见图3。
此法是将青霉素亚砜酯与苯亚磺酸铵在有机溶剂中，加入无机盐和酸催化剂*行开环反应，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体。然后将开环产物溶于氯仿或二氯甲烷等有机溶剂中，加入添加硫酸的氯化钠饱和溶液，在两相体系中用铂电极电解反应，控制温度在15～17℃反应40min，利用电解产生的C12，HOC1，c120等活性卤化剂进行环外烯丙位的氯化反应，经分离后得烯丙位氯化产物，收率达82％以上。zui后用氨水闭环得GCLE或GCLH。但此法技术难度高，反应条件较难控制，若反应条件控制不当，反应难以顺利进行，会引起较多的副反应而影响收率。该法反应步骤及所用的原料品种较少，若能解决这些难题，是一较低成本的制各方法。
GCLE和GCLH的应用与7-ACA和头抱菌素C类似，主要应用于制各7一位不同侧链，3一位不同取代甲基的头孢菌素类药物的合成原料。目前GCLE和GCLH的售价为84美元／t左右，而7-ACA售价为1 02美元／t，用GCLE和GCLH生产半合成头孢菌素类药物，例如：头孢唑啉，头抱孟多，头抱他定，头抱替尼，头孢吡肟，头孢匹罗等，具有收率高，工艺简单，成本低等优点，因此大有替代7-ACA和头抱菌素C之势。如用7-ACA与四氮唑乙酸和噻二唑经两步合成头孢唑啉，总收率为68．6％。用GCLE代替7-ACA合成头孢唑啉的总收率达83．86％，且成本低，质量好。用GCLH先与N一甲基吡咯反应引入3一位取代基，经脱去酯基后与侧链苯并噻唑硫醇活性酯反应，再经处理后可制得头孢吡肟。
3结语
GCLE和GCLH为合成头孢菌素类药物的新型母核中间体原料，用于合成7一位不同侧链，3一位不同取代甲基的头孢菌素类药物，具有收率高，低成本，质量好等优点，其应用日益广泛。GCLE和GCLH的合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本仍较高，与进口产品相比质量仍欠佳。因此研究和开发合成工艺较简便，低成本，高质量，并适合于大规模工业化生产的合成技术，以代替进口产品是其当务之急。
作者简介：杨艺虹（1 9 5 4-）， 女，武汉化工学院制药工程专业副教授，从事制药工程专业教学和药物研究工作．
（武汉化工学院，湖北武汉 430073）
前言
GCLE和GCLH为合成头孢菌素类抗生素的新型中间体原料，其化学名为7一苯乙酰氨一3一氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯（p—methoxybenzy卜7一phenylacet—amido-3-chloromethyl-3-cephem一4一carboxylate，简称GCLE）和7一苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸二苯甲酯（dipheny1methy1 —7一pheny1acet-amido一3一ch1oromethy1—3一cephem-4一carboxylate，简称GCLH），它们是继7-ACA（7-氨基头孢烷烯酸），7一ADCA，（7-氨基-3-去乙酰氧基头抱烷烯酸）和头孢茵素C之后合成头孢菌素药物的又一类新型头孢菌素母核中间体原料，其结构式见图1。
由于GCLE和GCLH分子中3一位氯甲基活性基团的存在，为合成3一位含有不同基团取代的头孢菌素类抗生素提供了较便宜的合成原料及较简捷的合成方法。GCLE和GCLH是由日本的大冢制药公司首先实现工业化生产并推上市场， 目前国内已有少数厂家少量生产GCLE，但生产工艺仍存在问题，生产成本较高，产品质量较差，国内目前应用的GCLE和GCLH原料主要依靠进口。因此，研究GCLE的合成方法及工艺，提高质量，降低其成本，使其自给自足是当务之急。GCLE和GCLH的合成主要是以青霉素为原料，按两种方法合成：（1）扩环后卤代法；（2）扩环前氯代法。国内外文献对（1）法的研究报道较多，而（2）法主要多见日本文献研究报道， 日本既是采用（2）法生产GCLE和GCLH，其生产能力已达300t／a左右。
1扩环后卤代法
GCLE和GCLH的合成主要以青霉素钾盐为原料，经酯化，氧化，扩环，还原和氯化制得，其合成路线见图2。
1．1酯化反应
将青霉素钾盐与对甲氧基氯苄，在Et3N等有机胺和Bu4NBr作用下，以N，N一_二甲基甲酰胺（DMF）和二氯甲烷为溶剂，加热回流6h，经后处理可制得青霉素对甲氧基苄酯。也可将青霉素钾盐与对甲氧基氯苄，在干燥的DMF溶剂中，以碘化钾催化，于5 0—55℃下搅拌反应3h后，再经处理可制得青霉素G对甲氧基苄酯。也可将二苯基氯甲烷与Et3N加入青霉素的乙腈溶液中，于5 0℃反应8 h，可得青霉素二苯
甲酯，收率为90％? 。且产品可不必精制直接用于
下一步反应。
1．2氧化反应
青霉素氧化为亚砜可采用的氧化方法较多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化剂的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化剂。 也可用无机氧化剂及有机过氧化物进行氧化，如二氧化锰，高碘酸钠，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等在低温下氧化而制得相应的青霉素亚砜羧酸酯，收率达90％以上_5I 。如将青霉素G钾盐用廉价的20％的过氧化氢在乙酸酐中，保持pH在4-5的酸性范围，温度在0～5℃进行氧化反应2~3h，可得高收率的青霉素亚砜 。
从青霉素钾盐制备青霉素亚砜酯，酯化和氧化反应可采用不同的反应次序，由于青霉素酯的稳定性较青霉素酸强，故以先酯化后氧化为好，该两步反应可连续进行，总收率可达80％以上。
的乙腈溶液中，于5 0℃反应8 h，可得青霉素二苯甲酯，收率为90％? 。且产品可不必精制直接用于下一步反应。
1．2氧化反应
青霉素氧化为亚砜可采用的氧化方法较多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化剂的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化剂；也可用无机氧化剂进行氧化，如二氧化锰，高碘酸钠，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等在低温下氧化而制得相应的青霉素亚砜羧酸酯，收率达90％以上。如将青霉素G钾盐用廉价的20％的过氧化氢在乙酸酐中，保持pH在4"5的酸性范围，温度在0～5℃进行氧化反应2--~3h，可得高收率的青霉素亚砜 。
从青霉素钾盐制备青霉素亚砜酯，酯化和氧化反应可采用不同的反应次序，由于青霉素酯的稳定性较青霉素酸强，故以先酯化后氧化为好，该两步反应可连续进行，总收率可达80％以上。酯，收率为56％～73％。也可将制得的环外亚甲基头孢烷酸亚砜酯溶在DMF溶剂中，与乙酰氯在碘化钾催化下，于室温脱氧还原3 0 m i n，再经二氯甲烷提取，水洗，浓缩，结晶而得环外亚甲基头孢烷酸酯，收率为91．6％ 。
1．5卤化反应
将制得的3一环外亚甲基头孢烷酸酯中间体在四氢呋喃溶剂中，与DBU（1，5一diazabiCyC10[5．4．0]undec一5-ene）和氯化剂次氯酸叔丁酯（tert—buty1hypochlorite）于-80℃低温下反应10 min，然后加入亚磷酸*酯升温至0℃后，再经后处理得GCLE，收率为60％左右。也可将环外亚甲基头孢烷酸酯在四氢呋喃溶剂中，与DBN（1，4-diazabicyclo[4．3．0]non-5-ene）和溴素在-78℃反应lOmin，然后升温到0℃反应10 min，再经后处理得3一溴甲基产物，收率高达95％。将环外亚甲基头孢烷酸酯在四氢呋喃溶剂中，与DBU和溴素在一20～一15℃反应30 min， 再用二氯甲烷提取，浓缩，分离后得3一溴甲基产物，收率为80．5％。
该法合成GCLE和GCLH的关键技术是扩环和氯化反应，特别是氯化反应需在较低的温度下进行，所采用的氯化剂来源受到限制，若将3-位改为溴代物，不但较易制备，且反应活性也有所提高，可解决这一难题。
2扩环前卤代法
用青霉素亚砜酯进行开环，氯化和闭环反应而制得GCLE和GCLH，其合成路线见图3。
此法是将青霉素亚砜酯与苯亚磺酸铵在有机溶剂中，加入无机盐和酸催化剂*行开环反应，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体。然后将开环产物溶于氯仿或二氯甲烷等有机溶剂中，加入添加硫酸的氯化钠饱和溶液，在两相体系中用铂电极电解反应，控制温度在15～17℃反应40min，利用电解产生的C12，HOC1，c120等活性卤化剂进行环外烯丙位的氯化反应，经分离后得烯丙位氯化产物，收率达82％以上。zui后用氨水闭环得GCLE或GCLH。但此法技术难度高，反应条件较难控制，若反应条件控制不当，反应难以顺利进行，会引起较多的副反应而影响收率。该法反应步骤及所用的原料品种较少，若能解决这些难题，是一较低成本的制各方法。
GCLE和GCLH的应用与7-ACA和头抱菌素C类似，主要应用于制各7一位不同侧链，3一位不同取代甲基的头孢菌素类药物的合成原料。目前GCLE和GCLH的售价为84美元／t左右，而7-ACA售价为1 02美元／t，用GCLE和GCLH生产半合成头孢菌素类药物，例如：头孢唑啉，头抱孟多，头抱他定，头抱替尼，头孢吡肟，头孢匹罗等，具有收率高，工艺简单，成本低等优点，因此大有替代7-ACA和头抱菌素C之势。如用7-ACA与四氮唑乙酸和噻二唑经两步合成头孢唑啉，总收率为68．6％。用GCLE代替7-ACA合成头孢唑啉的总收率达83．86％，且成本低，质量好。用GCLH先与N一甲基吡咯反应引入3一位取代基，经脱去酯基后与侧链苯并噻唑硫醇活性酯反应，再经处理后可制得头孢吡肟。
3结语
GCLE和GCLH为合成头孢菌素类药物的新型母核中间体原料，用于合成7一位不同侧链，3一位不同取代甲基的头孢菌素类药物，具有收率高，低成本，质量好等优点，其应用日益广泛。GCLE和GCLH的合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本仍较高，与进口产品相比质量仍欠佳。因此研究和开发合成工艺较简便，低成本，高质量，并适合于大规模工业化生产的合成技术，以代替进口产品是其当务之急。
作者简介：杨艺虹（1 9 5 4-）， 女，武汉化工学院制药工程专业副教授，从事制药工程专业教学和药物研究工作．
