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研究发现帕金森症发病过程中发挥关键作用的蛋白
2016-7-11
近日，来自John Hopkins大学的科学家们发现了一种在帕金森症发病过程中发挥关键作用的蛋白。这一成果发表在zui近的《Journal of Clinical Investigation》期刊上，对帮助了解该病的发生过程具有重要意义。
帕金森症是一种严重的神经退行性疾病，会导致患者出现运动障碍。该症的一个主要病理标志便是Lewy小体和Lewy神经突，后者产于患者大脑中，主要由于α-synuclein蛋白的异常聚集所致。一系列α-synuclein蛋白的突变被发现与家族型帕金森症的发生有关。然而，人们至今尚不清楚α-synuclein蛋白发生异常聚集并产生毒理的分子机制。
Lewy小体和Lewy神经突的形成过程
John Hopkins大学的科学家们的这一发现则揭示了在α-synuclein蛋白异常聚集的过程中发挥关键作用的一个蛋白——非受体型的酪氨酸激酶c-Abl。
这一蛋白在帕金森症中的重要角色zui初来自于对于患者大脑样品的分析。研究者们发现，患者大脑中有着异常高水平的c-Abl酶活性。这引起了研究者们的重视，促使他们在小鼠模型中进一步研究了该蛋白的作用。结果显示，c-Abl的过高活性会加剧α-synuclein的异常聚集，并导致出现神经病变以及帕金森症的相关症状。
研究者们首先在小鼠中表达了人源的突变型α-synuclein蛋白hA53Tα-syn，后者上的定点突变A53T使得该蛋白倾向于异常聚集，进而导致小鼠发生神经病变和行为异常。不过，在敲除了编码c-Abl的基因后，这些表达hA53Tα-syn的小鼠中的α-synuclein蛋白聚集和相关症状便出现了显著减轻。相反，c-Abl的过表达则会加速上述状况的恶化。
α-synuclein
进一步的体外实验显示，c-Abl可导致α-synuclein上第39号位点的酪氨酸残基磷酸化，从而使得该蛋白更加倾向于聚集。与此相符的是，患者大脑样品中确实有着异常高的上述磷酸化的α-synuclein蛋白，尤其是在Lewy小体中。
这一发现说明，c-Abl在促使α-synuclein异常聚集并引发帕金森症的过程中很可能发挥着重要作用。同时，这也为帕金森症的治疗提供了一个新的思路——通过抑制c-Abl的活性来延缓疾病进程，并对神经起到保护作用。
值得注意的是，我们目前已经有了现成的c-Abl抑制剂药物——尼罗替尼（nilotinib），后者由诺华开发，已在2007年被美国FDA批准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓系白血病，商品名为Tasigna。
“我们的下一步计划是，研究c-Abl所导致的α-synuclein磷酸化水平是否可作为衡量帕金森病严重程度的指标，” 文章的通讯作者Ted Dawson教授说道：“之前已经有迹象表明，c-Abl活性可能与帕金森症有关，而我们的研究zui终对这一进行了证实。我们现在已经有了已上市的c-Abl抑制剂药物。因此，我们很想进一步了解该药物是否可用于帕金森症的治疗，并作为开发其他疗法的起点。”
