无菌兽药生产质量管理的特殊要求（三）

无菌兽药生产质量管理的特殊要求（三）

按照前两周的“无菌兽药生产质量管理特殊要求（一）”和“无菌兽药生产质量管理特殊要求（二））”的文章，宏瑞将带您前往解释本周无菌兽药的生产。质量管理的特殊要求的第三部分：

第9章取消毒素
第43条：清洁区域应按照操作程序进行清洁和消毒。
在正常情况下，使用的消毒剂类型应不止一种。请勿使用紫外线消毒代替化学消毒。应定期进行环境监测，并及时发现可耐受的菌株和污染。
第44条be应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染，将制备的消毒剂和清洁剂存放在干净的容器中，并且存放时间不得超过规定的时限。 A / B级清洁区域应使用无菌或灭菌的消毒剂和清洁剂。
第45条：必要时可采用熏蒸或其他方法减少清洁区卫生角落的微生物污染，并应验证熏蒸剂的残留量。
第10章生产管理
第46条：应采取措施减少生产的每个阶段（包括灭菌前的阶段）的污染。
第47条“无菌生产过程的验证应包括对培养基的模拟填充测试。
应根据产品配方，培养基的选择性，澄清度，浓度选择培养基。应该尽可能地模拟常规无菌生产过程，包括影响无菌结果的所有关键操作以及生产中可能发生的各种干预措施。验证培养基的模拟填充试验后，每班应进行3次连续的资格测试，对空气净化系统，设备，生产工艺和人员进行重大改动后，应重复进行培养基的模拟填充试验。通常，模拟培养基灌装试验应每半年进行一次，一次至少一次。人员应足以确保评估的有效性。对于小批量的产品，中等填充数量应至少等于该产品的批量。介质模拟填充测试的目标是*，应遵循以下要求：
（一)当填充量小于5000时，不得检测到任何污染的产品。
（二)当填充量在5000和10000之间时：
1.有1种污染物，需要对其进行调查，可以考虑重复测试；
2.有2种污染物，其中
（三)当填充量超过10,000件时：
1.有1种污染需要调查；
2.有是两种污染物，需要进行调查和重新验证。
（四)任何微生物污染都应进行调查。
第48条：应采取措施确保验证不会对环境造成不利影响
第49条用于精制无菌原料，制备无菌兽药，最后清洁包装材料和生产用水的水直接接触兽药的小茴香，以及在A / B类清洁区域中制备抗du剂和去污剂，应符合注射用水的质量标准。
第50条：必要时，应定期监测药用水的细微结合点，并保持监测结果和采取的纠正措施的有关记录。
第51条：进行无菌生产时，应特别注意减少清洁区的各种活动。必须减少人员的活动，并避免剧烈活动引起过多的颗粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温度和湿度应确保操作员的舒适度。
第52条：应尽可能降低材料的微生物污染程度。必要时，材料的质量标准应包括微生物限度，细菌内毒素或热原检查项目。
第53条在清洁区域，应避免使用容易掉落纤维的容器和材料；此类容器和材料不得用于无菌生产过程。
第54条：应采取各种措施减少产品的颗粒污染。
第55条：清洁完成后，包装材料，容器和设备的处理应避免再次污染。
第56条：应尽可能缩短包装材料，容器和设备的清洁，干燥和停用时间，以及停用和使用之间的时间间隔。应建立存储条件下的间隔时间控制标准。
第57条preparation应尽可能缩短从开始制备到消除jun（或除jun之外的过滤）之间的间隔时间。应根据产品的特性和储存条件建立相应的间隔控制标准。
第58条：应根据清除有害生物的方法的效果，确定清除前产品微生物污染水平的监测标准，并应定期进行监测。必要时，还应监测热原或细jun含量。
第59条用于无菌生产的包装材料，容器，设备和任何其他物品应经过消毒，并通过双门灭菌器进入无菌生产区域，或通过其他方式进入无菌生产区域，但应避免引入污染。
第60条除非另有说明，否则无菌兽药的分批原则如下：
（一)大（小）量注射剂是在同一液体分配罐中生产的一批均质产品以及药物溶液的最终制剂；如果同一批次的产品被不同的灭菌设备或相同的灭菌设备杀死，则应可追溯；
（二)粉末注射剂由一批无菌API组成和在相同的连续生产周期中生产的均质产品；
（三)冻干产品是使用相同的冻干设备和相同批次的药水在相同生产周期中生产的一批均质产品制备；
（四)在同一制备罐中生产眼用制剂，软膏剂，乳剂和混悬剂等，并且一批生产均质产品。
第11章：灭菌工艺
文章61：“应尽可能加热无菌兽药以最终消除jun，并且最终消除jun产品中微生物的存活概率（即无菌保证水平SAL）不得高于10 -6。对于使用湿热jun法进行的最终灭菌，通常标准灭菌时间F0值应大于8分钟，并且蒸汽处理不是最终灭菌。
对于热不稳定的产品，可以使用无菌生产操作或过滤灭菌的替代方法。
第62条可以通过湿热，干热，电离辐射，环氧乙烷或过滤器灭菌进行灭菌。每种灭菌方法都有其特定的应用范围，并且灭菌过程应符合注册许可的要求并应进行验证。
第63条：在使用任何灭菌工艺之前，应使用物理测试方法和生物学指标来验证其对产品或物品的适用性，并确认所有部件均已达到灭菌效果。
第64条：应定期（至少每年一次）验证灭菌过程的有效性。重大设备更换后，必须进行重新验证。重新验证记录应予以保留。
第65条所有要灭菌的物品必须按照规定的要求进行处理，以获得良好的灭菌效果。灭菌过程的设计应确保其符合灭菌要求。
第66条：将要灭菌的产品和物品装入灭菌设备的腔室的方法应通过验证加以验证。

第六十七条biological生物指示剂应按照供应商的要求进行储存和使用，其质量应通过阳性对照试验加以确认。
使用生物指示剂时，应采取严格的管理措施，以防止由此引起的微生物污染。
第68条：已经灭菌的产品和要灭菌的产品之间应该有明显的区别。每个车辆（托盘或其他装载设备）的产品或材料都应贴上标签，清楚地标明产品名称，批号以及是否已灭菌。必要时，可以用湿热灭菌指示带来区分。
第69条：每次灭菌操作均应有灭菌记录，该记录应作为产品放行的依据之一。
第12章：灭菌方法
第70条：热灭菌通常包括湿热灭菌和干热灭菌，应满足以下要求：
（一)在验证和生产过程中分别用于监视或记录的温度探头和用于控制的温度探头应分开设置，并应通过验证确定设置位置。
应记录每次灭菌过程中灭菌过程的时间-温度曲线。
如果采用自动控制和监视系统，则应进行验证，以确保其满足关键过程的要求；自动控制和监视系统应能够记录在操作过程中发生的故障。系统和过程，并应由操作员进行监控，应将独立温度显示的读数与灭菌过程中记录的模式进行定期比较cess。
（二)化学或生物指示剂可用于监测灭菌过程，但不能代替物理测试。

（三)应监控每种装载方法所需的加热时间，并在所有灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后计算灭菌时间。
（四)应采取措施为防止灭菌产品或物品在冷却过程中被污染，除非能够证明在生产过程中可以消除泄漏的产品或物品，否则任何灭菌介质（液体或气体）都应进行灭菌或灭菌。 />第71条：湿热灭菌应满足以下要求：

（一)受湿热灭菌过程监控的参数应包括灭菌时间，温度或压力。
对于在腔室底部有排水口的灭菌器，在此期间的温度数据整个灭菌过程都应进行测量和记录（如果必要的话）。如果灭菌过程包括真空操作，则应定期对灭菌箱进行泄漏测试。
（二)除密封产品外，灭菌物品应适当包装适当的材料。所使用的材料和包装方法应有利于空气排放，蒸汽渗透并防止灭菌后的污染。

第13章：无菌兽药的最终处理
第76条via小瓶的封盖应在封盖后尽快完成，如果在封盖前离开无菌操作区或房间，则应采取适当措施采取以防止产品被污染。
第77条：应验证无菌兽药包装容器的密封性，以免污染产品。
应对熔融密封的产品（例如玻璃安瓿或塑料安瓿）进行100％泄漏测试，并应根据操作程序对其他包装容器的密封性进行采样。

第78条：对于在真空下密封的产品包装容器，应在事先确定的适当时间后检查真空度。
第79条：应对无菌兽药的外部污染或其他缺陷进行检查。如果采用光检的方法，则应在符合要求的条件下进行检查，光检员的连续光检时间不应太长。应当定期检查照明检查员的视力。如果使用其他检查方法，则应验证该方法，并应定期检查和记录设备的性能。
第14章质量控制
第80条：应根据风险评估的结果制定无菌检查的抽样计划，并且样品应包括具有高微生物污染风险的产品。无菌试验样品的采样至少应满足以下要求：
（一)无菌灌装产品的样品应包括初始灌装产品和最终灌装产品以及灌装过程中发生重大偏差之后的产品；
（二)-终端灭菌产品应从可能的灭菌冷点取样；
（三)如果同一批次的产品通过多个灭菌设备或同一灭菌设备进行灭菌，则应取样从每个灭菌设备中提取。

必须严格控制无菌兽药生产的质量管理，不得放松对兽药洁净室的环境监控！

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