原料药成品结晶过滤离心机发展动向

原料药成品结晶过滤离心机发展动向 在离心力场中实现液-液、液-固、液-液/固分离设备的诞生已有一百多年的历史，核工业发展继之诞生了气-气分离的设备，利用离心力场实现物质相分离的设备有很多分支，从悬浮液中过滤出固相物是液固离心分离机中一分支，在19世纪就出现了多种结晶过滤离心机。根据分离颗粒的大小来决定离心机卸料方式可分为：（1）滤饼过滤，滤饼成固定层间歇卸料离心机（下简称滤饼过滤固定层离心机），如三足式人工卸料、吊袋卸料离心机、刮刀卸料离心机、翻袋离心机等等；（2）滤饼过滤，滤饼成移动层连续卸料离心机，如卧式脉动卸料、螺旋卸料、颠动卸料、振动卸料、离心力卸料离心机等等。在制药工业晶体（或无定形固相）过滤中普遍采用滤饼过滤固定层离心机，这些机型，曾经以通用设备面目出现，在化工、轻工、食品、制药等生产中均可使用。20世纪90年代国外推出用于药品生产的离心过滤机，在通用机型基础上改型，符合GMP应用于无菌操作工艺，如Krauss Maffei的HZ-ph系列见图1、Ferrum的HSZ-ph系列、Heinkel的HF系列见图2、 大川原的CRF系列以及Fima；Comi/Condor等公司生产的不同形式药用离心过滤机。 1压力状态下滤饼过滤的理论基础 目前国外推出以及国内技术引进或仿制的药用离心过滤机其分离作业均以滤饼过滤方式进行，它的设计建立在压力状态滤饼过滤理论基础上，压力状态下滤饼过滤速率方程（滤饼层内液相流动为滞流＜1m/s＝：…（1） 式中：V-在过滤θ时间后逸出液相量； A－过滤面积； θ－过滤时间； Rc－单位过滤面积的滤饼阻力； Rm－单位过滤面积的过滤介质阻力； p－过滤压力； μ－液相粘度； 20世纪50年代J.A.Storrow等人在压力过滤基本方程基础上建立离心机滤饼过滤速率方程（见图3）：…（2） 式中：ρc－液相密度； ω－角速度； k－滤饼固有渗透率； h－转子有效长度； H.P Grace在计入滤饼比阻、空隙率等因素在以上基础上给出速率方程：…（3） 式中：α－滤饼比阻； W－滤饼中固相颗粒的总质量； W＝πhρs（1－ε）（r32－r22）； ρs－固相密度； ε－空隙率 式（2）（3）迄今仍是滤饼过滤固定层离心机过滤理论基本方程之一。 3国外滤饼过滤固定层离心机的特点 国外推出滤饼过滤固定层离心机之所以有不同的机型，主要决定于卸料方式：（1）人工卸料，如上悬式，三足式等，这类离心机曾在制药生产中广泛使用，随着工业发展相当部分被自动卸料机型替代；（2）自动卸料，推荐为药品结晶过滤的滤饼过滤固定层离心机代表机型有卧式刮刀卸料离心机、翻袋离心机及离心过滤和流化床干燥一体的气体卸料离心机等。简要介绍他们的特点： 3.1刮刀卸料离心机 刮刀卸料离心机如图4所示，利用转子内宽刮刀在一定角度内回转卸除固相，药用刮刀离心机为全密闭结构，具有自动控制系统、残余滤饼去除装置如图5所示、自动在位清洗和在位消毒装置如图6所示，根据需要可穿墙安装（工艺操作部分和驱动部分隔离安装，实现无污染和无菌操作）。存在不足之处：由于卸料方式所决定，在刮削卸料时破坏固相晶形，对细颗粒固相在离心力场中结成较硬的滤饼时难做到较*的卸料，尤其沉积在转子两端面的滤饼层。 2.2翻袋离心机 翻袋离心机如图2所示，工作部分是由带孔转子和带有可翻转滤袋的内转子组成，卸料时内转子推出滤饼同时翻转滤袋完成滤饼的卸除如图7所示。它的特点：*卸料，不破坏固体晶形，在进料管和转子间增设气密装置时可实现加压过滤（≤6ban），配置机外热循环系统可实现固相在转子内干燥。但存在过滤介质（滤袋）因反覆翻转而疲劳,影响使用寿命和造成固相的污染。另它推料行程是转子有效长的2倍，结构略显庞大及采用低速卸除固相等以解决设备稳定性等问题。 2.3气体卸料离心过滤机 集离心过滤机和流化床干燥为一体气体卸料离心过滤机，这种机型在机内进行干燥，减少了一个周转的环节，但对要过滤的悬浮液的性质要求有一定的局限性。由于当今的干燥设备在洁净，，节能等方面有很大的发展和提高，采用过滤干燥一体机与选用过滤、干燥分体模块化设备的经济性（包含设备成本和使用成本）有待探讨。另需说明：在特定的条件下有它的*性。 3旁滤式离心过滤机的特点与分析 20世纪末我国为原料药成品结晶（包括无定形固相）过滤开发了理论上无滤饼过滤的旁滤式离心过滤机（下简称PL离心机，如图8所示，其意为取代当时在制药上广泛应用的三足式离心机、上悬式离心机等等而实现自动操作的设备。 3.1旁滤式离心过滤机工作原理 PL离心机工作原理：悬浮液进入转子后在离心力场中同时完成固相沉降和液相不经滤饼直接从侧面过滤介质逸出，实现液/固分离。固相在转子内甩干后在回转状态下由推料装置推出如图9所示。 3.2旁滤式离心过滤机的过滤速率和对物料适应性二项分析 PL离心机工作原理决定了PL离心机在过滤速率和对物料适应性，这两个主要指标均优于滤饼过滤固定层离心机，对这二指标分析如下： 3.2.1过滤速率 为与滤饼过滤固定层离心机比较，设定 PL离心机为一次性进料，按在离心力场中压力状态下给出PL离心机过滤的速率方程： 4） 式中：Z-过滤介质（r5-r2）h面积的数量，两者速率比， 当η=1时两者速率相等，上式变成： 5） 经测定过滤介质为棉布或尼龙布时Rm=10-9m-1,因Rm值较小为简化比较，含Rm项略而不计，上式写成: …（6） 当PL离心机实际过滤介质面积的数量为Z1时： Z1＝Z，PL离心机与滤饼过滤固定层离心机速率相等； Z1＞Z，PL离心机速率大于滤饼过滤固定层离心机速率； Z1＜Z，PL离心机速率小于滤饼过滤固定层离心机速率。 Z1值根据结构允许等因素确定的。已生产的PL离心机Z1 值，计算的Z 值及η值如表1，未生产设计上布置的Z1，计算的Z值及η值如表2。从表中η值看出在一次性加料条件下，PL离心机逸出液相的速率在滤饼过滤固定层离心机速率120％以上，在连续进料的条件下其η值还要高，实践证明以PL650为例高达200％以上。 表1 卫生产品PL离心机Z1、Z、h值 机型 Z1 Z η PL400 18 14.56 1.23 PL650 24 17.67 1.36 表2 机型 Z1 Z η P1000 24 19.85 1.20 P1250 28 15.85 1.76 3.2.2过滤固相颗粒大小的适应性 由于过滤原理和卸料方式等所决定，生产规模用滤饼过滤固定层离心机在不加助滤剂的条件下可过滤固相颗粒当量直径定为≥5μm，原因是细颗粒比阻大限制了厚层滤饼的过滤作业和易结成坚硬的滤饼增大卸料的难度。对PL离心机来说，卸料难易不受颗粒大小的影响（PL离心机转子壁无孔表面光洁，卸料过程中固相物对过滤介质的压力为负值），只要能过滤均能达到100％的卸除。再则理论上无滤饼过滤，在过滤过程中速率不受滤饼比阻的影响，因而相对于滤饼过滤固定层离心机PL离心机对固相颗粒大小有大的适应性。 无滤饼过滤的前提是实现过滤过程中理论上的零泄漏（逸出的滤液中固相含量为零），在零泄漏的条件下，PL离心机可过滤的固相颗粒能否小于滤饼过滤固定层离心机所限定的颗粒值，能否满足生产规模的产量，这两者是决定PL离心机适应性的问题。 悬浮液进入PL离心机转子，在离心力场中颗粒a的沉降力Fc如图10所示，根据stokes定律：…（7） 式中：ρs-固相密度； d－颗粒当量直径； 滤液通过滤板侧面过滤介质的流动对颗粒产生的推动力Fa:…（8） 式中：uL－液相流速,uL=βpr； β－过滤介质特性参数,β＝q0/p0 p0－过滤介质两面压差； q0－在p0压差下水通过过滤介质的速率； pr－在半径r处的滤相压力,pr＝1/2ρLω2（r2-r02）； us－固相颗粒切向移动速度； 固相颗粒在离心力场中只有径向速度，切向速度为零，式（8）写成：…（8’） 颗粒d在液相中不沉积在过滤介质表面的临界条件： …（9） 式中：f－过滤介质表面与固相颗粒间的摩擦系数； 在r至r0区间液相通过过滤介质的量：…（10） 式中：A－r至r0区间过滤介质总面积，A＝（r－r0）h1Z1； h1－过滤介质面的宽度； Ф－悬浮液中固相体积百分数； 根据式（7）（8）（9）的关系，式（10）写成：…（11） 式（11）为液相从过滤介质逸出量，进料量为：…（12） 式（12）V0=f（r）以图11表达：按ab线进料，即加料量从b到a递减，在这条件下固相泄漏率为零，平均进料量达zui大值是理想状态。由于递减的进料方式控制困难，在应用上被摈弃。实际采用ac线上方的de线，V0值处于恒定状态。ac线进料量在式（11）中表示r＝r2，固相泄漏始终保持为零，以青霉素钾盐在PL650离心机上过滤为例：按式<12>计算值～3500L/h，进料量平均为3000L/h测定不出固相泄漏。按de线进料在式（11）表示r＞r2，出现固相泄漏。按de线的位置视允许固相泄漏和需要进样量二者综合指标而定，以氢氧化钡水溶液加硫酸～20℃时析出硫酸钡（d≈2μm）的水悬浮液在PL650离心机上过滤为例：按r＝r2计算，V0值为430L/h，当实际进料量为810L/h时，固相泄漏率为固相总量3.08％。以衣康酸生产中活性炭过滤为例：在r＝r2的条件下V0计算值为860L/h，在生产应用上平均进料量约为1200L/h，固相泄漏率为固相总量的1.25％。 以生产和实验中数据可看出：（1）在ac线下方进料可实现固相零泄漏；（2）对固相当量直径2～5μm的悬浮液过滤可以通过延长加料时间（减少V0值）使固相加满转子（沉积到r2的位置）或在固相泄漏允许范围内加大进料量。说明PL系列离心机可满足固相当量直径≥2μm悬浮液的生产规模的要求。 固相当量直径≥5μm的悬浮液过滤时，因进料惯性影响（如图12所示），固相在过滤介质面呈弧线型沉积，过滤面的利用率为总面积50～75％（颗粒越大越接近下限），确定进料量时应考虑这因素。 PL离心机除过滤速率和适应性优于滤饼过滤离心机外，同时具备卸料*，不破坏晶形，密闭性能好等特点，几个指标对比列表如表3所示。 表3 PL离心机与滤饼过滤固定层离心机几个主要指标对照表（同一规格比对） 项目 机型 刮刀卸料 翻袋卸料 PL 过滤速率 100％ 100％ >>120% 可过滤颗粒直径 ≥5μm ≥5μm ≥2μm 对晶形影响 破坏 保持完整 保持完整 卸料后固相残留 ＞10μm时～ 100％卸出 ～ 100％卸出 ～ 100％卸出 过滤介质再生 溶化为主 冲洗为主 冲洗为主 过滤介质使用寿命 100％ ＜100％ >>300％ 设备占地面积 100％ ＞200％ ＜125％ *卸料时固相对过滤介质压力为负值 4结语 原料药成品过滤离心机在当今上推出药用卧式刮刀卸料离心机、翻袋离心机等为能符合GMP及通过FDA认证的机型。由于制药、生物工程、精细化工等工业不断发展，在离心过滤领域将不断推出符合要求的新机型，离心过滤干燥一体机就是新推出的一种机型，另在一些药品生产领域受某些条件的限制亦采用按特性要求改造的其它机型，如三足式刮刀卸料、吊袋卸料离心机等。 PL离心机为我国自主创新的机型，已开发的PL400、PL650两种中小机型，其中PL650通过部级鉴定和小批生产，在青霉素钾盐分离、衣康酸脱色脱味的活性炭分离、茶皂素提取的液—固分离等应用均取得好的效果。实践证明旁侧过滤原理的可靠，根据这原理制造的机型*可替代当今国外推荐的几种滤饼过滤固定层离心机。若以原料药单位产量为基数，PL离心机有相对低的使用成本和制造成本。 信息来源：中国工业设备网