开启商业化元年！RSV疫苗的研发工艺路线该如何选择？

来源：百林科医药科技（上海）有限公司 2023年05月12日 09:15

　　随着GSK的RSV疫苗获得FDA批准上市，2023年即将成为RSV疫苗商业化元年。而RSV作为一种具有高度传染性的病毒，可导致所有年龄段个体的肺部和呼吸道感染，尤其对老人和婴儿特别危险。虽然RSV引起的感染具有自限性，但对于免疫力低下的儿童和老年人会发展为严重的呼吸道感染，因此RSV疫苗接种对象主要为婴幼儿和老年人。根据行业预测，2024-2028年，RSV疫苗和抗体市场将以38.9%的年复合增长率增长，到2028年市场将达到95.3亿美元，其中疫苗市场将占据大部分市场份额(67.5%)。

　　目前全球在研的RSV疫苗有近70种，研究企业除葛兰素史克(GSK)外，还有辉瑞、杨森、赛诺菲、阿斯利康、默沙东等。目前已布局RSV疫苗研发的企业有8家，其中有5款相关产品已进入临床研究阶段。国内的布局者也众多，包括艾棣维欣、嘉晨西海、艾美疫苗、三叶草、百克生物、智飞生物、蓝鹊生物/沃森生物等。

国际上RSV 疫苗研发进展(参考第三方总结)

　　现阶段RSV疫苗的研发主要集中在四大类疫苗，包括减毒活疫苗、病毒载体疫苗、重组亚单位(颗粒)疫苗和核酸疫苗。本文总结了四种类型的RSV疫苗的工艺方案，其中重组亚单位疫苗的研发则集中在糖蛋白F上。RSV的表面蛋白G和F在吸附和融合过程中发挥重要作用，糖蛋白G可使RSV附着在宿主细胞上，糖蛋白F可促进其进入细胞并导致形成合胞体。由于G蛋白的高度变异性，F蛋白成为疫苗开发的主要抗原。F蛋白有pre-F和post-F两个构象，pre-F极不稳定。很多公司会进行蛋白改造，增加蛋白稳定性。

　　RSV 减毒活疫苗工艺

　　以赛诺菲研发的RSV减毒疫苗为例，工艺流程为细胞培养，进行细胞扩增；病毒感染细胞，进行病毒扩增；收获含病毒料液进行核酸酶处理；澄清过滤；层析可以使用百林科的复合模式填料MaXtar COLL 700进行纯化，去除宿主蛋白及宿主核酸，复合模式填料MaXtar COLL 700的上样量相对于分子筛填料有很大优势；层析流穿液使用中空纤维膜进行浓缩换液；进行除菌过滤。

　　RSV 重组蛋白疫苗工艺

　　以葛兰素史克的CHO细胞表达的重组RSV疫苗为例，工艺流程为细胞培养；澄清过滤，使用深层过滤去除细胞碎片等杂质，使用0.2 µm过滤器过滤以降低微生物负荷；澄清后的料液经过吐温80孵育进行病毒灭活；第一步层析为亲和填料对病毒灭活后的料液进行捕获，RSV Pre F蛋白可以与特定的亲和填料结合，宿主蛋白流穿，蛋白得到提纯并起到浓缩作用；第二步层析为离子交换层析，使用MaXtar Q HR高分辨率阴离子交换填料，结合洗脱模式去除宿主蛋白、宿主核酸，同时此步骤也是病毒清除的步骤；第三步层析为复合模式层析，使用MaXtar MMA阴离子与疏水相互作用复合填料，结合洗脱模式，该步骤主要用于去除高低分子量的产品相关杂质和宿主蛋白，同时具有病毒清除效果；层析后纳滤膜过滤，进行病毒去除；最后超滤浓缩换液。

　　RSV 病毒载体疫苗工艺

　　以腺病毒载体疫苗为例，病毒生产工艺采用HEK293进行细胞培养；病毒感染；病毒感染后可以用表面活性剂对细胞进行裂解、核酸酶进行宿主核酸的降解；裂解液使用深层过滤进行澄清，使用超滤进行浓缩、换液；第一步层析使用后MaXtar Q HR进行捕获，去除杂蛋白；第二步层析使用MaXtar COLL 700进行精纯，流穿模式；层析后料液使用中空纤维进行超滤浓缩换液；除菌过滤得到疫苗原液。

　　RSV mRNA疫苗工艺

　　mRNA类疫苗工艺包括了质粒模板的制备、mRNA的合成与纯化、LNP的制备及无菌灌装等。质粒的制备工艺可以选择经典三步法工艺和改进两步法工艺:

　　mRNA的纯化工艺一般采用亲和层析Oligo DT进行捕获，还可以选用复合模式层析填料MaXtar COLL 700/400，此过程可以去除酶类、NTP及模板DNA等工艺相关杂质；精纯阶段可以使用高分辨的疏水填料MaXtar Phenyl HR或离子填料MaXtar Q HR，去除片段或dsRNA等产品相关杂质。

老师您先别走!

　　百林科不但能提供种类齐全、质量优异的层析产品，还可以向您提供优质的产品相关服务和工艺开发、工艺优化等服务。下周三5月17日晚19:30-21:00，百林科和成都迈科康生物将联合生物制品圈共同举办《新型疫苗工艺开发、CMC控制策略与IND申报》线上分享，共聚新型疫苗行业的资深专家，针对新型疫苗产品所面临的困难与挑战，采用基本原理讲解、案例分析和互动答疑等方式，围绕行业发展现状，对新型疫苗产品的质量策略展开研讨，共促疫苗行业蓬勃发展。

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