相对于分批催化反应,连续流中的不对称催化反应具有更多的优势，例如提高产物的选择性和产率，快速进行条件的筛选，易于自动化控制连续流反应，提供均相反应催化剂潜在长期应用的研发途径。在微反应器中进行的均相不对称催化已在快速筛选催化剂、集成在线分析、研究不稳定中间体的多步转化机理以及降低催化剂负载或提高均相催化剂回收方面均有成功案例。
间歇设备上的氰化反应具危险性，需要对反应的参数进行严格的控制。连续流技术提供了一种较好的控制反应参数，降低风险系数的方法。Vieira[1]开发了规模化生产瑞德西韦药物中间体的连续氰化工艺系统,反应示意图见图 1( a)。 图 1 微反应系统中不对称催化反应示意图
该中间体的间歇制备工艺是将化合物在二氯甲烷(DCM)中与三氟乙酸( TFA)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯( TMSOTf) 和三甲基甲硅烷基氰化物 (TMSCN)混合进行氰化反应,为了获得良好的非对映选择性，反应需要控制在较低温度。 Vieira 设计和制造了处理效率达 2kg / h 的不锈钢连续流反应器(图 2( a))。
图 2 不对称催化反应微反应器
连续流系统将氰化反应温度保持在-30℃，使间歇制备的产率 71%、纯度 99. 2%提高至产率 78%、纯度 99. 9%。 使用连续流系统，不同生产规模的反应选择性稳定为 94%，解决了间歇反应器中反应物随反应时间增加对非对映选择性和产率产生的负面影响,实现了减少反应体积、提高温度控制和混合效率情况下的规模化安全生产。
Wang [2]使用 250 μL 连续流微反应芯片(图 (b)),对双噁唑啉-金属配合物催化 β-酮酸酯的不对称氟化反应展开研究，筛选出连续流条件下较优的配体与路易斯酸组合、反应温度和溶剂,并且对该催化体系的催化剂负载量和停留时间进行研究,反应示意图见图 5(b)。β-酮酸酯氟化产物获得了优异的收率和对映选择性,反应时间为 0. 5 ~20 min,在催化剂(Cu(OTf)2 / IIIc)用量为 1 mol%的情况下,得到了 99%高收率和优异的对映体选择性的产物,ee 值可达 98%。
最后以 β-酮酸酯氟化产物的制备方法为基准，介绍了该反应所需配体、底物的合成通式,并且列举了相关的表征数据，证明了连续流系统的底物普适性,适用于多种类型和种类的 β-酮酸酯化合物。
目前,在连续流系统中进行的不对称催化转化研究尚处于起步阶段,所提出的方法大多适用于特定的底物，且少有规模化的生产。因此,开发广泛应用的连续流微反应器和高性能的催化剂具有重要意义，尤其是有效解决催化剂失活等问题。利用微反应技术,提高转化效率，减少反应时间和催化剂数量,将为不对称催化反应的大规模工程应用开辟途径。[3]
参考文献
[1]Vieira T, Stevens A,Chtchemelinine A, et al. Development of a large-scale cyanation process using continuous flow chemistry en route to the synthesis of remdesivir [J]. Org Process Res Dev,2020,24(10):2113-2121.
[2]Wang Y,Jiang Z,Chu M,et al. Asymmetric copper-catalyzed fluorination of cyclic β-keto esters in a continuousflow microreactor [ J]. Org Bio Chem, 2020, 18 ( 26): 4927-4931.
[3]王梦迪 ,罗 瑾 ,吴 巍 ,于海斌 微反应技术在均相反应中的应用 化学研究与应用 Vol. 35,No. 4 Apr. ,2023
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