抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates，ADC)是近三年迅速发展的一类生物治疗肿瘤药物。ADC利用连接子(Linker)将单克隆抗体(mAb)与有效载荷(Payload)连接(图1)。利用单克隆抗体的特异性，ADC可准确地作用于靶点，降低药物对正常细胞的毒副作用。ADC 兼具抗体药物的特异性、稳定性和小分子毒素对肿瘤细胞的药效学特性，是目前抗肿瘤药物研究的热点方向之一，至今全球共有15款ADC获批上市。
图1 抗体偶联药物结构示意图
传统的ADC偶联反应利用抗体赖氨酸的氨基，或打开链间二硫键获得的半胱氨酸的巯基进行偶联。赖氨酸的氨基与活化的羧酸酯连接子通过酰胺键连接，半胱氨酸的巯基与马来酰亚胺基团反应(图2)。
图2 基于半胱氨酸(上图)和基于赖氨酸(下图)的抗体偶联修饰示意图
ADC中常用的细胞毒性药物在健康和安全方面风险都比较高，这给它们的制造带来了挑战，特别是偶联反应的遏制，以及随后通过多种方法去除未偶联的药物、溶剂和不需要的产品变体。采用一次性“封闭系统”可以提供优势：消除批次之间的交叉污染、避免清洁过程中产生大量有毒废物以及最大限度地减少操作人员接触有毒药物，这些都对ADC制造商具有特别的吸引力。
从传统的不锈钢或者玻璃罐过渡到一次性技术，带来了很大的挑战，在ADC制造过程中，经常使用二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)和二甲基甲酰胺(DMF)等溶剂(图3)。工艺流体和用于制造一次性部件的塑料/弹性体材料之间的相容性显然是至关重要的，需要进行评估。
图3 ADC偶联反应过程
为了更大限度地降低成本并缩短药物上市时间，风险评估对于ADC生产中一次性系统的实施和鉴定/验证至关重要。主要风险因素包括：
1. 工艺流体和一次性系统之间的化学兼容性
2. 产品组成
3. 材料接触面积
4. 接触时间
5. 工艺温度
6. 预灭菌方法
7. 最终容器封闭系统
化学兼容性测试与评估
百林科研究评估了DMSO、DMF和DMAc对ADC偶联过程中一次性耗材的化学兼容性。
测试方法：将待测试剂注入到1L一次性储液袋内，室温悬挂放置，每天观察袋体内试剂、袋体及管路的变化。到达时间节点后，测试袋体膜厚度、完整性、装载体积、跌落和热合强度；针对接头和管路，进行目检外观、厚度测量、尺寸测量、耐压测量、切向扭力测试、保压测试和力矩测试。
结果表明，在30℃情况，管路与100%DMSO或100%DMAC的溶剂接触情况下1h内具有优异的耐受性；膜材与35%DMSO或35%DMAc的溶剂接触情况下24h内具有优异的耐受性，没有观察到视觉或功能缺陷。
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可提取物研究
ADC偶联工艺包含搅拌、超滤和层析，流体管路中包含了不同的组件和材料结构，基于暴露表面积的可提取物标准方法是不切实际的，百林科采取缩小模型的方法，进行动态可提取物研究，图4。
图4 ADC偶联工艺一次性系统缩小模型
测试方法：缩小模型经过51.7-54.8kGy伽马辐照后，根据客户实际使用情况，提取体积为3L，分别加入提取溶剂水、30%DMAc、30%DMF、30%DMSO，并在40℃水浴条件下动态循环提取24h。24h后将样品取出和分装，进行LC-DAD-OTOF、GC-MS、ICP-MS 测试。
结果表明：可提取物水平均在化合物的PDE(每日可暴露剂量)范围内，具有良好的可提取物水平和产品安全性。
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