随着一次性系统(SUS)集成到下游加工中，从而更接近最终药品，对可萃取物和可浸出物(E&L)的考虑已成为行业内的关键问题。然而，缺乏相关标准化导致不完整的E&L研究，没有涵盖整个工艺过程中遇到的条件。这使得最终用户难以选择合适的一次性组件。
制药行业面临的挑战是：
• 防止对E&L的监管要求的误解，因为它们也用于成品容器，将它们应用于加工接触材料
• 通过定义两者的责任限制和运营范围，弥合最终用户期望和供应商能力之间的差距。
本文的目的是使用风险管理和质量源于设计(QBD)方法澄清和强调在评估SUS时区分可萃取物和可浸出物的重要性。并支持一次性开发和市场推广。
本文介绍了评估SUS的E&L的基于风险的方法。事实上，尽管这种法规的基础已经存在，但关于一次性技术(SUT)的法规尚不存在。例如，在美国，21 CFR 211.65 规定，“设备的构造应使接触组件、加工材料或药品的表面不得具有反应性、添加剂或吸收性，从而改变药品的安全性、特性、强度、质量或纯度超出官方或其他既定要求。
两个术语，两个视角
SUT成为生物制药行业的一部分已有大约十年的历史。由于术语是准备和理解任何新领域的关键要素，因此定义常用术语并正确使用它们至关重要。
许多人使用“可萃取物和可浸出物”作为单个术语，但这些概念反映了两种截然不同的化学物质，尽管两者都是从组件迁移而来的。
可萃取物是在受控和夸张的条件下从SUS迁移到模型溶剂溶液中的化合物，具体取决于温度、pH值、极性和时间。SUS在生物制药过程中通常不会暴露于这些条件。
可浸出物是在正常生物制药工艺条件下从SUS迁移到工艺溶液中的化合物；它们可能最终出现在最终的药品配方中。在大多数情况下，可浸出物是可萃取物的一个子集，尽管与产品成分的相互作用可能会产生不被视为可萃取物的可浸出物。
可萃取物和可浸出物研究追求不同的目标：可萃取物研究旨在获得可在夸大条件下提取的化学成分的指纹图谱。对这些指纹图谱进行毒理学审查，并对潜在问题成分进行风险评估，有助于选择合适的SUS。可提取研究也可用作基线，以确保 SUS 随时间推移的一致性。
可浸出物研究可确定从 SUS 迁移到工艺溶液中的化合物，并表征工艺流体的可能吸附和/或吸收(在正常工艺条件下)。这些数据使毒理学家能够确定药品中是否存在可能危及患者安全的成分。此外，可浸出物数据可以表明存在可能与药品本身相互作用的化学成分，并有助于评估药物效力和/或稳定性改变的可能性。由于浸出会随着时间的推移而持续，对患者安全和药品疗效构成风险，因此可浸出物也可能出现在稳定性研究中。
这些定义(尤其是对于可萃取物)并不完全平衡。必须对生物制造过程中的不同应用和情况进行分类，以突出产品接触材料中E&L曲线的重量和关键性。
监管机构预计，最终剂型将具有明确的降解特征，包括工艺接触材料中的可浸出物，即使它们不会对患者构成任何重大健康风险。作为此概况的一部分，必须有针对性地进行评估和缓解E&L。由于可能影响E&L评估的参数数量以及痕量级分析的需要，这是具有挑战性的。
SUS制造商、供应商和最终用户(药品制造商)之间的协作和明确角色定义对于确保患者安全和产品功效至关重要。即使在药品生产过程中使用一次性组件和组件之前的运输和储存也是如此。
确定责任的最简单方法是建立清晰的沟通和透明的文件交换(认证、报告、结论、决策会议纪要和任何法律协议)。RACI(负责、问责、咨询、知情)责任分配表等工具可用于确定利益相关者的责任。
* 预灭菌的产品、设备和包装设计为使用一次或几次，具体取决于具体情况，并丢弃。
基于风险的方法
应针对SUS生产和药物开发的不同阶段建立可萃取物和可浸出物的风险评估，以平衡商业风险和患者安全。必须考虑业务风险，但绝不能以牺牲患者安全为代价。供应商对最终用户期望(用户需求规格)的可萃取物分析成本以及进行更复杂的可萃取物研究的可行性有相当大的关联。
最终用户和供应商在业务影响分析中都有利害关系。归根结底，主要考虑因素必须放在产品质量和安全上，应通过适当的风险评估和缓解策略(如质量风险管理)进行评估。每单位最终药品剂型的浸出物量(以及位置学)是最终的监管预期。最终用户必须按照监管机构的要求遵守这种患者风险管理方法。
QBD 方法
E&L计划应基于QBD(质量源于设计)原则和对生物制造过程的透彻理解。使用这种方法，供应商应根据基线安全评估和化学研究，对从原材料采购到处置的过程中的SUS进行E&L研究，包括灭菌等关键工艺点。最终用户应首先根据供应商提供的文档评估 SUS 组件在工艺流程方面的重要性。
化学指纹图谱分析将确保没有发现有毒物质(或远低于限值)，并且产品不太可能与最终药品相互作用。需要对照提取研究做出明智的材料选择，满足监管期望，评估材料的安全性，并控制最终剂型中吸收的可浸出物，保证药品安全、纯度达到相应要求。
许多人使用“可萃取物和可浸出物”作为单个术语，但这两个概念反映了两种截然不同的化学物质，尽管两者都是从组件迁移而来的
可萃取物评估方法
在对加工中的SUS进行可萃取物研究之前，最终用户应在风险评估方法中评估一次性材料属性，包括剂型、配方成分、预期用途和稳定性，同时考虑SUS组件的预期用途和工艺条件。实验设计应考虑可能影响提取和结果分析质量的几个因素(图1)：
• 型号溶剂选择
• 表面积与体积比
• 每体积模型溶剂中每种可萃取物或可浸出物的质量
• 提取时间点
• 测试的材料类型
• 相关结构和物理特性：SUT 树脂、薄膜、组件、组件和系统
应根据各种目标物种和剂型，使用多种提取技术和各种极性的溶剂对组分进行测试。因为“最多”并不意味着“更好”，所以在接触材料提取过程中，不应期望化合物的最大数量(接触时间、溶剂浓度、提取动力学)，而应选择适当的提取条件和分析方法，以预测特定应用中产生的可浸出物。然后使用基于灵敏度、检测限和目标物质特性(考虑第一挥发物、半挥发物或非挥发物)的分析技术对提取物进行评估。
经过毒理学分析后，可以识别和评估可提取物的潜在毒性和安全阈值。如果发现潜在的毒性，最终用户应将结果报告给供应商，并停止使用经过测试的SUS组件，直到制定风险缓解策略。供应商应遵循基于所有行业认可标准的通用提取方法，并且与最终用户的沟通必须基于双方同意的报告方法。
图 1：准确、高效和合适的提取的石川图
图2：根据风险等级对E&L的SUS资格要求
可浸出的评估方法
SUS浸出物的评估应基于风险和科学的方法，以确保最终药品的安全性和纯度。应使用流程知识、开发过程中获得的经验以及全面的流程理解来评估与实施 SUS 相关的风险管理。风险管理原则可以识别、评估、沟通和减轻可能影响产品质量和患者安全的可浸出物。应使用可浸出曲线来确定SUS在正常工艺条件下的残留化学特性以及对药品和患者安全的毒理学影响。如果可浸出材料对关键质量属性产生不利影响，例如最终和/或中间产品的纯度、安全性、功效、特性、强度或其成功生产与否等，则该材料不建议使用。
风险可能基于SUS浸出液造成的危害的严重程度、发生浸出的可能性以及通过过程中制造控制检测到浸出物质的可能性。一旦最终确定并对感兴趣的一次性组件进行总体风险评级(低、中或高)，就应建立资格要求，以确认一次性组件的预期用途(图2)。
建议采用逐案方法，以确定在可浸出物研究中应分析哪些可萃取物。对于中等和更高评级的风险，特定产品的评估应基于可提取的数据，并在毒理学家的监督下进行。给定适用于最终用户生物过程的高质量数据，可提取物数据可以指导和定义可浸出物研究的深度。此外，最终用户应考虑可浸出物也可以来源于可提取物和药物制剂化合物之间的相互作用。
结论
conclusion
对工艺接触材料实施这种方法的一个关键优势是，它可以确定需要进行可浸出研究的位置，并根据浸出倾向集中精力。QbD 风险评估以及供应商和最终用户之间的协同协作是主要原则，应通过更好地了解供应商的行业期望来促进 SUS 的实施。这推动了研究设计的统一性，允许整合来自多个供应商的数据，并促进组件之间的评估和比较。
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引用
• 1 美国食品和药物管理局。《联邦法规》第 21 篇，第一章，C 分章，第 211 部分，D 子部分，第 211.65 节，“设备制造”。
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