9650 无菌药品包装系统密封性指导原则 

2 本指导原则重点阐述了无菌药品包装系统的泄漏方式、泄漏质量风险、密封性试验方法 

3 选择、验证和密封性研究结果评价等的通用要求，为无菌药品包装系统密封性研究和评价提 

4 供指导。 

5 本指导原则主要适用于无菌制剂。 

6 包装系统密封性（Package integrity），又称容器密闭系统密封性（Container–closure 

7 integrity，CCI），是指包装系统能够防止内容物损失，阻止微生物及可能影响药品质量的 

8 气体或其他物质的进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。 

9 包装系统密封性试验（Package integrity test），又称容器密闭系统密封性试验 

10 （Container–closure integrity test, CCIT）或包装系统的泄漏试验（Package leak test），指检 

11 测存在破裂或缝隙的包装系统产生任何泄漏的测试（包括理化或微生物试验方法），一些检 

12 测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。 

13 包装密封质量测试（Package seal quality test）是用于表征和监控与包装的密封有关的参 

14 数质量和一致性的检查，包装的密封质量可能影响包装保持完整性的能力。 

15 最大允许泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）指特定产品包装所能允 

16 许的最大泄漏率（或泄漏尺寸），该泄漏率（或泄漏尺寸）不影响产品质量，也不会对产品 

17 安全构成风险。 

18 固有包装完整性（Inherent package integrity）指采用无缺陷包装组件组装完好的容器密 

19 闭系统的泄漏率(或泄漏尺寸)。可接受的固有包装完整性应符合特定产品包装最大允许泄漏 

20 限度。 

21 确定性泄漏试验方法(Deterministic leak test method)指基于一系列可预见事件的现象检 

22 测或测量泄漏的方法。是基于容易控制和监测的理化技术,获得客观的定量数据。 

23 概率性泄漏试验方法（Probabilistic leak test method）与确定性泄漏试验方法相反,具有 

24 随机的特点。概率测试取决于一系列连续和/或同时发生的事件,每个事件均与由概率分布表 

25 述的随机结果相关，因此,结果具有不确定性,需要大的样本量和严格的测试条件控制,以获得 

26 有意义的结果。 

27 阴性对照（Negative control）是无已知泄漏的包装，是泄漏试验方法建立和验证中采用 

28 正常工艺组装组件的最佳包装。阴性对照在产品包装系统密封性测试中应可重现。对于一些 

29 方法而言,阴性对照需要模拟测试产品的顶空和内容物的配方。 

30 模具控制样品（Master）是模拟实际包装的形状和设计而制作的包装原型、模型或样版。 

31 可由实心塑料或金属制成，或者只是一个特定的密封容器单元。用于模拟无泄漏的包装，通 

32 常用于系统适用性测试以验证仪器性能。 

33 阳性对照(Positive control)指具有已知故意缺陷的包装，用于泄漏试验方法建立和验证研 

34 究。阳性对照应在包装系统构造、组装和组件加工的材料方面与阴性对照一致。有些方法在

35常规测试中也需要使用阳性对照。 

36 泄漏(Leakage)是物质（固体、液体或气体）通过包装壁上的破损处或通过包装组件之间 

37 的间隙进入或逃逸。泄漏也可以指从受损包装进入或逃逸的物质。 

38 气体泄漏率(Gaseous leakage rate)是在特定温度和绝对压力或浓度差条件下通过泄漏路 

39 径的气体流速（以质量或体积为单位）的量度。泄漏率的大小是压力乘以体积再除以时间。如国际标准单位（SI）是帕斯卡立方米每秒(Pa·m3·s-1 

40 )，其他常用测量单位包括标准立方厘米每秒(std·cm3·s-1 或 sccs)和毫巴升每秒(mbar·L·s−1 

41 )。 

42 一、泄漏方式及质量风险 

43 密封性是药品包装系统实现对药品保护作用的重要手段，各类药品包装系统都应关注泄 

44 漏对药品质量的影响，不同的泄漏方式造成不一样的质量风险（见表 1），对于更为复杂多 

45 样且药品有无菌要求的包装系统，如弹性密封件与玻璃瓶的包装系统，成型-填充-密封(FFS) 

46 塑料或玻璃安瓿、预灌封注射器或笔式注射器、软袋包装系统、药械组合产品等更需要关注 

47 包装系统密封性对药品质量的影响。泄漏关注的是漏孔或缝隙，渗透是流体（如气体）进入、 

48 通过和流出无孔包装壁，只有小部分分子能够通过屏障，渗透与泄漏不同,主要与材料本身 

49 的阻隔性能有关，不在本指导原则的范围内。 

50 表 1.泄漏方式及相关产品质量风险泄漏方式 产品质量风险微生物侵入 产品无菌属性失效药品逸出，外部液体或固体物质进入 产品相关理化质量属性失效顶空气体发生变化[如惰性气体（氮气）的损失，真空度损失和/或气体（如氧气、水蒸气、空气）的进入]产品相关理化属性失效，和/或产品无法使用

 51 二、包装密封质量测试

 52 包装密封质量与封口性能是否符合质量标准限度有关，如袋的热合强度。通过密封质量 

53 测试确保密封属性、包装材料、包装组件和/或组装过程始终保持在确定的范围内，可表征 

54 包装封口的质量，监控工艺参数的一致性，进一步保证包装的完整性。 

55 密封质量测试不能替代包装系统密封性试验，满足密封质量要求的包装可能仍然存在缺 

56 陷导致泄漏，比如密封强度满足要求的软袋包装系统可能因为袋体上的穿孔而发生泄漏。 

57 密封质量测试结果可以提供包装系统密封特性的有关信息，这些信息可能影响包装系统 

58 密封性，控制密封质量有助于保证包装系统密封性。密封质量测试和包装系统密封性试验结 

59 合起来可进一步确保包装系统的密封性。 

60 根据不同的密封方式，常用的密封质量测试方法有以下几种：1）扭矩测试，即测量将 

61 螺纹帽盖到螺纹口容器上施加的力或拧开螺帽所需的力来考察密封性能，如可用于螺纹盖的 

62 眼用溶液包装系统；2）爆破强度试验，如热封工艺制成的袋等包装形式；3）密封强度试验， 

63 即测量剥离热封部位两个粘合面所需的力；4）残余密封力(RSF)测试，即弹性体密封件施加

64 到注射剂瓶口上的压缩力的间接测量；5）超声波检查法，通过超声信号传递到包装或物品 

65 的密封区域后，其信号强度的变化来检查其密封质量等，方法可见本指导原则附 11。 

66 三、产品生命周期中包装系统的密封性研究

 67 对包装系统密封性的考察和监测应从产品风险管理角度出发，贯穿产品的生命周期（参 

68 见图 1）。包装系统密封性的保证不是仅仅通过最终产品抽样检查或在线检查控制，还与包 

69 装系统/组件的设计、选择、生产，产品生产过程控制，贮藏运输管理等有关。从包装系统 

70 用途出发，在包装系统/组件的开发和加工及组装验证阶段，需确定包装系统的固有包装完 

71 整性，基于质量源于设计（QbD）的理念，应关注组件选择的匹配性以及工艺参数的设定和 

72 优化；在产品的生产阶段中，当产品、包装设计、包装材料或生产/加工条件发生变更时, 

73 需考虑密封性的重新评价并在变更实施前完成风险评估；在药品上市后持续稳定性考察阶段 

74 中，密封性试验可作为药品无菌检查的一种替代（除初期和末期），持续考察包装系统密封 

75 性，监测产品贮存过程中的质量变化。在产品生命周期中的各个阶段不断积累密封性评估和 

76 控制的知识、历史数据和经验，制定有效的密封性控制策略，有利于持续可靠地确保密封性 

77 符合预期要求。 

78 四、密封性试验方法 

79 包装系统的密封性试验方法可按照不同的分类方式进行分类： 

80 根据试验技术不同可分为理化方法和微生物方法。 

81 根据试验方法产生的结果是定量结果（可进行客观分析）还是基于对测试样品的特定质 

82 量、属性或特征的主观观察可分为定量方法和定性方法。83 根据试验方法对产品破坏与否可分为破坏性和非破坏性方法：破坏性试验方法会损坏测 

84 试样品，产品不可回收使用，如微生物挑战法等。非破坏性方法（无损检测）不破坏产品， 

85 如质量提取法、真空衰减法等。86 根据试验方法的取样方式可分为离线和在线方法：离线方法是对非生产线上的产品进行 

87 取样考察，可使用非破坏性或破坏性方法。在线方法是在连续填充和密封产品包装制造过程 

88 中，对整批产品进行测试,应使用非破坏性方法。两者比较而言，离线方法的试验周期一般 

89 较在线方法的试验周期长,对于测试时间是一个性能要素的试验方法而言，离线测试通常比 

90 其在线测试更灵敏。在线测试可以即时反馈测试结果，需要时，可实时在线校正相关参数， 

91 更好地保证所有包装系统的完整性。 

92 根据试验样品的结果是否为随机事件可分为确定性试验方法和概率性试验方法。常用方 

93 法见表 2。方法具体原理、设备、操作等见本指导原则附 1 到附 10。

 94 五、密封性试验方法的选择 

95 1.方法的选择因素 

96 (1)包装药物特性

97 不同的药品，需根据其内容物的特点，对密封性试验方法进行选择。如真空衰减法要求 

98 产品不能堵塞泄漏通道（如蛋白质混悬液及高粘度液体、冻干后贴壁凝固等药品）；高压放 

99 电法法要求内容物为液体(不易燃)且比包装更具导电性；示踪液法要求内容物必须与液体示 

100 踪剂兼容，内容物不得堵塞泄漏路径；采用液下气泡法时，泄漏位置必须有气体存留，无颗 

101 粒物堵塞泄漏路径；采用质量提取法时固体药品包装中需要有一定的顶空气体，产品无颗粒

 102 物堵塞泄漏路径；采用激光顶空分析法时，药品包装中存在一定的顶空气体。此外不同的方 

103 法其灵敏度各异，还需结合不同药品质量控制要求来选择适宜的方法。 

104 (2) 包装系统组件材料的影响 

105 对刚性材料，如玻璃包装系统，可以承受不同压力或真空挑战条件下的泄漏测试,适用 

106 的方法有真空衰减法、质量提取法、压力衰减法、示踪气体法、示踪液法等。而对于塑料袋 

107 这类包装系统，由于其材质在压差下可能发生变形，所以在使用压差原理的方法时，需要考 

108 虑采用特殊工具进行限位，使柔性包装具有约束机制，防止包装承受不同压力时发生蠕变或 

109 破裂导致密封被破坏。 

110 透明或半透明包装可透射激光, 也可开展目视检查,故可采用激光顶空分析法或示踪液 

111 法进行测试。 

112 在采用质量提取或真空衰减方法时，在真空测试条件下,需考虑有些塑料包装系统或含 

113 弹性体组件的包装材料，可能会释放挥发物,从而产生误判。对于一些阻隔性能较差的包装 

114 材料，采用示踪气法检测时，也可能由于材料的气体渗透对结果产生干扰。 

115 (3)包装系统组件的固定性 

116 不同的包装系统，组件的配合方式有些是固定的，如塑料输液袋包装，其接口组合盖采 

117 用热焊或高频焊封等方式进行熔封，其位置固定。但有些包装系统的组件在外力作用下可发 

118 生移动，如预灌封注射器的柱塞等，所以采用的方法如果需在不同压力条件测试时（例如, 

119 示踪液体测试、压力衰减或真空衰减测试、质量提取测试、液下气泡测试和微生物浸泡挑战 

120 试验），就需要对移动组件进行固定防止位移，保证包装测试结果的准确性。 

121 (4)包装系统组件的密封类型 

122 包装组件的密封类型按照密封机理分为物理配合和理化结合两种。物理配合密封是通过 

123 表面材料不同的两种组件通过挤压等方式紧密配合实现密封。如活塞插入注射器针筒内的紧 

124 密配合、弹性密封件塞入注射剂瓶瓶口等密封方式。物理密封不是两者结合在一起,因此,

 125 即使密闭良好的组件之间也可能存在微小的缝隙从而产生液体泄漏、微生物侵入或气漏。但 

126 是通过适当的设计和组装，物理配合密封也可以防止液体泄漏、微生物侵入或限制气体泄漏。 

127 理化结合密封是表面相似或不同的两个材料通过熔融等方式实现密封。如玻璃或塑料安 

128 瓿是单一材质熔封成型，而塑料软袋是膜材通过热焊或超声焊接工艺完成熔封。这种方式可 

129 以有效防止液体泄漏和微生物侵入,但仍可能出现气体泄漏。根据不同的密封类型可能产生 

130 的泄漏风险不同，可结合不同方法的特点进行选择。