抗粉刺新药壬二酸的改进合成

关键词：抗粉刺；壬二酸；合成

　　【摘要】 本文以蓖麻油为原料，经过皂化、氧化两步反应合成了壬二酸，该合成工艺使反应条件变得比较温和，后处理大为简化，产品纯度明显提高，总收率提高到80％。

　　【关键词】 抗粉刺；壬二酸；合成

　　抗粉刺新药壬二酸由德国Schering AG公司开发，于1989年在法国首先上市［1］。壬二酸是一种天然的饱和二羧酸，壬二酸对存在于粉刺皮肤上的各种需氧和厌氧微生物均有良好的抑菌、杀菌活性。局部使用20％壬二酸乳膏可显著降低受损皮肤表面葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌的浓度［2，3］，并且可减少皮肤油脂自由脂肪酸含量。临床上主要用于治疗（20％壬二酸乳膏）黑头粉刺、炎性粉刺［4，5］及各种皮肤色素紊乱如黄褐斑、雀斑等［6，7］。大量临床试验表明该产品临床疗效显著，副作用（主要为局部皮肤刺激性）轻微，且为瞬时性［8］。

　　该产品在国外已上市使用多年，国内目前只有浙江金华康恩贝生物制药有限公司取得药品生产批准文号。究其原因可能为该产品的制备工艺不够成熟，为此笔者进行了多次试验研究，zui终取得了相对满意的结果。

　　1 工艺设计

　　有关壬二酸合成的研究报道很多，例如用硝酸或臭氧氧化油酸［9］；高锰酸钾氧化蓖麻油［10］以及以1，9-壬二醛［11］、1，5-环辛二烯为原料［12］等方法制得。国内一般利用文献［9，10］的方法制备，而国外近年来主要以文献［11，12］的方法获得壬二酸，另外，还出现了以煤和工业废料为原料获取壬二酸的报道［13］。综上所述，国内外壬二酸的常用合成路线如下：蓖麻油→CH3（CH2）5CH（OH）CH2CHCH（CH2）7COOH→HOOC（CH2）7COOH［１０］HOC（CH2）7CHO→HOOC（CH2）7COOH［11］1，5-环辛二烯→→HOOC（CH2）7［12］

　　根据试验条件的限制及国内原料供应情况，笔者选择以文献［10］的方法进行了研究，经过多次试验摸索，虽然遇到了一定的困难，但zui终取得了令人满意的结果，对壬二酸的合成工艺进行了诸多改进，使反应条件变得比较温和，后处理大为简化，产品纯度明显提高，总收率提高到80％。

　　2 试验步骤

　　2.1 12-羟基十八烯-［9］-酸的制备 将5g蓖麻油及10ml 95％乙醇加到50ml圆底烧瓶中，搅拌待其相互溶解后向其中加入1g KOH，装上回流冷凝管，搅拌状态下油浴加热回流4h。用薄层色谱（TLC）监测反应终点，反应毕，将桔红色的反应液冷至室温，搅拌状态下向其中滴加3ml水与1ml浓硫酸，再加入30ml温水，溶液分为两层，分液，有机层用2×10ml温水洗涤得黄色黏液状油。

　　2.2 1，9-壬二酸的制备 向上步反应得到的黄色黏液状油中加入由1.3g KOH及32ml水配成的溶液，充分震摇使上部产物（12-羟基十八烯-［9］-酸）与KOH结合*。在三口瓶中加入12.5g KMnO4及150ml水，搅拌，水浴加热至KMnO4全溶，撤去水浴，当反应液温度降至40℃时，剧烈搅拌下将上述有机酸的碱性溶液均匀平稳的缓缓滴入其中，混合液温度随着有机酸碱性溶液的滴入逐渐升高至 65℃～70℃，颜色逐渐由紫色变为黑色，同时产生大量泡沫。滴毕，温度开始下降，用水浴保温使混合液在45℃～55℃继续搅拌反应2h，用薄层色谱（TLC）监测反应进程。反应毕，撤去水浴，当混合液温度下降至45℃时，搅拌下向其中缓缓滴入由18ml水与4ml浓硫酸配成的硫酸溶液，然后将三口瓶开口放在电热套上，空气浴（100～110℃）煮沸15min，趁热过滤，滤饼放在100ml烧瓶中，加入40ml水，煮沸5min，趁热过滤，滤液合并。

　　将滤液减压蒸馏至近干，敞口将析出的大量白色粉末状固体在50℃～60℃水浴中保温放置0.5h，使水分尽量挥发完，向其中加入50ml甲苯，搅拌状态下加热回流3h，趁热过滤，滤液浓缩至剩余约15ml时，停止浓缩，室温放置一夜。抽滤干燥，得类白色粉末状固体1.4g，熔点86～95℃（文献产量为0.7～0.8g，熔点95～105℃）［10］。

　　2.3 1，9-壬二酸的精制 将上步所得粗产物用10ml纯化水重结晶，滤液为淡黄色，滤饼为白色粉末状固体，干燥称重为1.2g，熔点99～100℃（文献产量为0.45～0.55g，熔点104～106℃）［10］，其IR、1HNMR、13CNMR及MS与标准图谱*一致。

　　3 结果与讨论

　　3.1 皂化反应 （1）搅拌下酸化，一方面可使酸化反应充分，另一方面可使酸化反应平稳有效地进行，另外，酸化须在室温下进行，温度过高则反应易发生蹦溅现象。（2）与文献相比，酸化反应所得油层未加干燥剂，原因是此时所得12-羟基十八烯-［9］-酸放置则极易发生聚合，对产品总收率会产生极大影响。考虑到下一步氧化反应是在水溶液中进行，所以可不须干燥，直接向下操作。多次试验表明，这一改动是令人满意的。

　　3.2 氧化反应 （1）在制备12-羟基十八烯-［9］-酸的碱性溶液时，若不震摇，有机酸与碱液不能有效结合，对下一步氧化反应不利；若震摇太剧烈，则产生大量的泡沫，所以应该多次平稳震摇至无分层现象时为止。（2）氧化及酸化过程中会产生大量泡沫，若控制不适，极易发生危险，经多次试验摸索得出如下结论：滴速、搅拌及温度的控制是解决此问题的关键。搅拌不够剧烈，滴速过快、温度过高，不但产物往往会因冲料遭受损失，而且往往会引入一些不必要的副产物；温度过低则又不利于反应的有效进行。多次试验证明按以上工艺操作可使反应温和、有效地进行。

　　3.3 后处理 按文献操作［10］，由于K2SO4与壬二酸在水中的溶解性相似，导致获得壬二酸精品变得十分困难：按文献方法操作既影响产品收率，又影响产品纯度。经过多次重结晶等类似操作，虽然可使产品收率与文献收率接近，但却使后处理变的极其繁琐，且纯度无法达到满意结果。经过多次试验摸索，本工艺巧妙的应用甲苯提取，不但克服了以上诸多困难，而且取得了令人满意的结果。经过多方考证，此方法至今未见有文献报道。