气流粉碎机影响因素专题|基于颗粒工程调控特定粒径微米级原料药的多样化粉体性能

一、介绍

本文隶属于气流粉碎机影响因素专题，全文共19,000 字，阅读大约需要 90 分钟

摘要

微米化颗粒常用于改善原料药（API）的含量均匀性（CU）、溶出性能和生物利用度。不同的颗粒工程技术可用于制备特定粒径范围的微米级API，以实现理想的生物药剂学性能。然而，由于API晶体的各向异性（如不同颗粒形状、粒径分布和表面能），这些颗粒仍可能导致关键粉末性质（如流动性、可压性）的显著差异，进而影响药物产品的生产质量。

本研究系统考察了10种不同批次的奥当卡替（Odanacatib）的关键粉末性质，这些批次通过气流粉碎或快速沉淀法制备，均符合确保生物等效性所需的粒径标准（Mv <6 µm）。结果显示，不同批次的粉末性质、固态性质、溶出行为和片剂CU存在显著差异。其中，直接沉淀法制备的样品在可压性、溶出度和CU方面表现优。

本研究强调了加工工艺对API性质的可测量影响，并指出选择合适颗粒工程方法对优化微米化API性能的重要性。

关键词：

粒径；颗粒工程；堆积性质；表面各向异性；接触角

二、整体框架

本篇文章的整体框架如下所示：

三、引言

本研究旨在系统考察不同颗粒工程路径（在满足相同生物药剂学性能的前提下）如何影响API的关键粉末性质，从而为优化工艺选择提供依据。研究选用奥当卡替（一种组织蛋白酶K抑制剂[27]）作为模型API，通过气流粉碎和液相反溶剂沉淀法制备10批符合目标粒径标准（Mv <6 µm）的API样品，并评估其粉末性质、固态性质、溶出行为和片剂CU的差异。

四、基本流程

样品制备

• 重结晶样品（Sample A）：

奥当卡替在丙酮-水混合溶剂（1:2）中重结晶，加热至45°C溶解后缓慢冷却，过滤并干燥。

• 气流粉碎样品（A1、A2、A3）：

Sample A在不同规模（工业级和实验室级）下进行气流粉碎，参数包括进气压力（6.8–8.3 bar）和粉碎压力（3.5bar）。

• 助剂辅助粉碎样品（A(S)、A(M)）：

Sample A分别与1%硬脂酰富马酸钠（SSF，亲水性助剂）或硬脂酸镁（MgSt，疏水性助剂）预混合后粉碎。

• 退火处理样品（A2 (3 wks)、A2 (5 wks)）：

A2在40°C、75%相对湿度下退火3周和5周，以减少无定形含量。

• 沉淀法制备样品（P1、P2）：

  • P1：Sample A溶于DMF，在0.2°C冷水中快速沉淀（高剪切条件，70 m/s），老化72小时后过滤干燥。
  • P2：Sample A溶于丙酮-水混合溶剂（9:1），在冷水中沉淀并升温至50°C老化4小时。

• 重结晶样品（Sample B）：

奥当卡替在丙酮 + 甲基叔丁基醚（MTBE）（3:2混合）中重结晶，加热至50°C溶解后降温至37°C，加入2%晶种（A1），缓慢滴加MTBE（反溶剂），降温结晶。过滤、干燥，得到针状晶体。

• 气流粉碎样品（B1）：

Sample B在实验室级下进行气流粉碎，参数包括进气压力（6.8–8.3 bar）和粉碎压力（3.5bar）。

五、结果与讨论

1、粒度分布和比表面积

尽管制备机制不同，气流粉碎和快速沉淀都能制备符合粒径规格要求的细颗粒。

正如预期的那样，所有研磨后的活性药物成分(API)样品的比表面积(SSA)均大于其各自的原料药(表1)。样品A1的比表面积小于A2和A3，这与A1总体上较小的Mv一致(表1)。样品A(S)的比表面积显著大于A(M)。这归因于A(S)中总体上较小的颗粒。沉淀的样品P2的比表面积约为P1的50% ，这与样品P2中总体上较大的颗粒一致(表1)。在研磨后的样品中，A1的粒度分布(PSD)更宽，这从其更大的跨度可以看出。同样，在两个沉淀样品中，P1的粒度分布比P2更宽(表1)。

2、 晶体形态

通过SEM观察所有样品的晶体形貌。未粉碎样品A的晶体呈棒状，而样品B的晶体呈针状，长径比远高于样品A。然而，所有微粉化的样品都具有相似的晶体形貌。

3. 不同工艺变量的比较分析

气流粉碎工艺的固有变异性（A1与A2对比）

A1和A2是在相同工艺参数下通过气流粉碎制备的不同批次样品。结果显示：

• 结晶度差异：A2粉末XRD图谱显示更宽的衍射峰（图3a），表明其结晶度显著低于A1
• 压缩影响：在400MPa压力下压片后，二者的结晶度差异明显减小
• 流动性表现：A1的流动性能显著优于A2（p=0.0003）（图3b）
• 表面特性：二者的固有溶出速率（IDR）和接触角无统计学显著差异（图3c,d）

原料特性对粉碎产物的影响（A3与B1对比）

通过比较不同晶习的原料（棒状A与针状B）经相同粉碎工艺后的产物：

• 机械敏感性：B1压片后XRD峰展宽更明显（图4a），表明其晶体结构对机械应力更敏感
• 流动性反常：尽管A3粒径较大（d50=4.9μm vs B1=1.6μm），但其流动性能更差（p=0.0002）（图4b）
• 表面能变化：压缩处理后二者的IDR和接触角差异不显著（图4c,d）

粉碎规模效应（A1与A3对比）

工业规模（A1）与实验室规模（A3）粉碎产物的比较：

• 工艺稳定性：小规模制备的A3流动性显著较差（p=0.0002）（图5b）
• 品质一致性：二者的结晶度、IDR和接触角等指标无显著差异（图5a,c,d）
• 规模影响：表明放大生产可能改变颗粒表面特性

气流粉碎与结晶沉淀工艺对比（A3与P2）

不同制备路径的产物特性差异：

• 工艺优势：沉淀法制备的P2展现出：
  • 优异的可压性（无分层现象）
  • 更好的流动性能（p=0.0216）（图6c）
  • 更光滑的晶体表面形貌
• 压缩均一化效应：二者的IDR和接触角差异不显著（图6d,e）

沉淀溶剂体系的影响（P1与P2对比）

比较了两种不同溶剂体系（DMF/水 vs 丙酮/水）通过沉淀法制备的奥当卡替样品：

1. 结晶特性

• 两种样品的粉末XRD图谱未见显著差异（图7a）
• 但P2片剂的XRD峰更尖锐（补充材料图S2），表明其结晶度更高

2. 可压性表现

• P2展现出显著更优的压缩性能（图7b）
• P1在高转速压片时出现分层现象，主要归因于：
  • 更小的初级颗粒（d50=2.7μm vs P2=4.9μm）
  • 更高的粉末床孔隙率
  • 压片过程中空气排出困难

3. 溶出行为

• P2的固有溶出速率（IDR）显著更快（p=0.0002）（图7d）
• 这与以下发现一致：
  • P2片剂结晶度更低（具有更高表面自由能）
  • 丙酮/水体系可能形成更有利的表面化学性质

4. 表面润湿性

• 二者的水接触角差异未达统计学显著水平（图7e）
• 可能原因包括：
  • P1表面能分布不均
  • 测量过程中液滴渗透行为的差异

结晶度的影响（退火处理的A2）

通过对A2样品进行不同时长的退火处理，系统研究了结晶度对API性能的影响：

1. 结晶度变化

• 随着退火时间延长（3周→5周）：
  • XRD衍射峰逐渐变锐（图8a）
  • 晶体缺陷显著减少
• 退火5周的样品结晶度接近原料水平

2. 粉末性质

• 流动性随结晶度提高而改善（图8b）
  • 退火3周：FFC=0.65
  • 退火5周：FFC=0.82
• 可压性未表现显著差异

3. 表面特性

• IDR和接触角变化不显著（图8c,d）
  • 表明压缩过程会掩盖结晶度差异
  • 表面能主要受压缩应力影响

加工助剂的作用（A3 vs A(S) vs A(M)）

比较了三种不同粉碎工艺制备的样品：

1. 结晶特性

• 添加助剂显著改善结晶完整性：
  • A(S)（SSF助剂）：17-21°衍射峰强度提高40%
  • A(M)（MgSt助剂）：晶格畸变减少35%
• 但A(S)在低角度区出现异常峰强降低（图9a）

2. 流动性能

• A(S)流动性最佳（FFC=1.2）（图9b）
  • 比未添加助剂的A3提高50%
  • 比A(M)提高35%

3. 溶出行为

• 助剂显著降低IDR：
  • A(S)降低25%（图9c）
  • A(M)降低40%
• 接触角测量显示：
  • A(S)亲水性强（θ=65°）
  • A(M)疏水性强（θ=82°）

3.4 对片剂含量均匀性（CU）的影响

实验设计

选取5种代表性样品（A、A1、B1、P1、P2）制备低载药量（1% w/w）片剂，评估不同API工程方法对含量均匀性的影响：

关键发现

1. 结果：

• 大颗粒样品A的CU最佳（RSD=2.1%）
• 微粉化样品（A1、B1）CU反而较差（RSD>6%）

2. 原因：

• 微米级API在储存中形成硬团聚（图10b）
  • A1团聚强度：35 N
  • P2团聚强度：8 N
• 团聚体在混合过程中难以分散
• 大颗粒A无团聚问题

3. 工艺对比：

• 沉淀法样品（P2）CU（RSD=3.8%）显著优于粉碎样品（A1 RSD=6.5%）
  • P2团聚体更易在压片前破碎
  • 表面能更低（接触角小15°）

六、结论

该研究探讨了不同颗粒工程技术（如气流粉碎和快速沉淀）对奥达卡替（Odanacatib）原料药（API）性能的影响。尽管所有批次均符合生物制药性能的粒径规格（Mv < 6μm），但其粉末性质（如流动性、可压性、溶解度和含量均匀性）存在显著差异。研究通过系统比较10种不同批次的API，发现直接沉淀法制备的样品P2在综合性能上表现最佳，具有优异的可压性、溶解度和含量均匀性。此外，研究还揭示了颗粒工程技术对API晶体形态、表面能量和固态性质的影响，强调了在选择颗粒工程路线时需兼顾生物制药性能和工艺可行性。该研究方法可为其他API的颗粒工程优化提供参考，以确保药物产品的整体性能。

吸入颗粒制备整体解决方案

参考文献

[1] Sun C C .Varied Bulk Powder Pr-operties of Micro-Sized API within Size Specifications as a Result of Particle Engineering Methods[J].Pharmaceutics, 2022,14.DOI:10.3390/pharmaceutics14091901.