脂质体、纳米球、微球等抗菌素新剂型研究开发概况

来源： 2007年02月03日 14:44

近年来，抗菌药物新剂型层出不穷，如脂质体、纳米球、微球、微粉化、凝胶剂、胃内滞留缓释片、控释膜剂等，可使药物靶向性增强，选择性分布于感染病灶，降低药物全身毒副作用，如脂质体、纳米球；或使感染部位或血液获得持续的高浓度药物和呈多次释放产生多次冲击剂量，如缓释片（颗粒）、控释膜剂等。本文从几种抗菌药物新剂型在细胞、组织的动力学过程方面的研究作一概述。

1 脂质体
1.1 氨基糖苷类药物 TomiokaH,Saito H,Sato K等研究了卡那霉素（KM）脂质体对小鼠的胞内分枝杆菌感染的治疗作用，与游离KM或KM与脂质体空囊混合物相比，新剂型在网状内皮组织器官积蓄明显增多，血清及肺内滞留时间明显延长，进入宿主巨噬细胞药量增加。氨基糖苷类抗生素对细胞的通透性较低，且在pH＜7的胞内环境中活性下降。当阿米卡星包入脂质体后抗体外培养的人体巨噬细胞感染的鸟分枝结核杆菌和beige小鼠感染的鸟结核分枝杆菌*增加；给药后，beige小鼠肝、脾和肾中的细菌计数是游离阿米卡星的1/1000，改用粒径2～3μm的脂质体代替0.2～0.3μm的脂质体，则肺部细菌计数的降低更为显著。给兔角膜下注射庆大霉素脂质体5mg，24h后测定角膜中药物浓度，脂质体制剂比游离药物的浓度高20倍。小鼠单剂量静脉注射52mg/kg游离的或脂质体硫酸阿米卡星后，脂质体在心、肝、脾、肺、脑和血清中的浓度显著高于游离药物，分别提高6.2，9.5，284.0，3.0，14.7及3倍，且血药浓度可维持＞24h，而游离阿米卡星在7h后处于检测限以下：肾组织浓度降至游离药物的1/2。这是因为脾、肝、肺等单核巨噬细胞含量丰富易摄取脂质体，而脂质体不能通过肾小球超滤膜，不能达到肾小管、集合管等部位。

1.2 β-内酰胺类药物氯唑西林对胞内感染的金黄色葡萄球菌无效，但包入脂质体后疗效明显增加，电镜下可见脂质体与细胞共同存在于中性粒细胞中。游离的氨苄西林和青霉素G对小鼠腹膜巨噬细胞感染的单核细胞增生利斯特菌无效，但其脂质体有显著抑制作用，体外试验可杀死90%；对感染此菌的C57BL/Ka裸鼠的疗效可提高90倍。氨苄西林脂质体给家兔静脉注射，雄性兔和雌性兔体内处置有明显区别，雌性兔比雄性兔的平均滞留时间（MRT）短、达稳态时的表现分布容积（Vss）和时间t时的表观分布容积（Vt）小、清除率（CL）快；而游离氨苄西林在雄性、雌性兔之间药物动力学无明显差异。游离氨苄西林在脾、肝、肾、心脏和肺中没有明显分布，而其脂质体在这些组织有较高分布，且雌性兔比雄性兔脾和肺中浓度高。

1.3 氟喹诺酮类药物 Onyeji C O,Nightingale C H,Nicolau D P，等研制的氧氟沙星及克拉霉素脂质体与同样浓度游离药物相比，能有效杀灭吞噬细胞内的鸟胞内分枝杆菌复合体（MAC）（P＜0.01），证明脂质体药物能提高巨噬细胞内药量，明显增强抗菌作用。给家兔眼内注射环丙沙星脂质体0.1ml（含273.6μg环丙沙星），24h后玻璃体内浓度为18.0μg/ml，3d后为6.9μg/ml（＞MIC90），14d时没能检测到环丙沙星；血清浓度24h内为0.04～0.07μg/ml，但经过3～14d未再检测到。

1.4 抗真菌药物两性霉素B脂质体以5mg/kg给予小鼠和兔，血浆半衰期分别为3.36和7.56h，在肾和肺中浓度与给予游离药物1mg/kg浓度相当；用1mg/kg剂量时，与游离药物比较，脂质体在肝、脾浓度高，而肾和肺中浓度较低。以2.8～3.0mg/kg两性霉素B脂质体给药，其zui大血药浓度（Cmax）和血浓-时间曲线下面积（AUC）是对照组两性霉素B脱氧胆酸盐的8～10倍，以9mg/kg脂质体给药，Cmax为14.4g/ml，是游离药物Cmax 1.7g/ml的8.4倍，中央室的表现分布容积（Vc）比游离药物低5.7倍，T1/2是游离药物的2倍（P＝0.03）。

2 纳米球
2.1 氨基糖苷类药物用庆大霉素纳米球（GM-NP）进行体外小鼠腹腔巨噬细胞（MPM）与大鼠肝细胞（RH）摄取的观察，结果摄取纳米球的量比庆大霉素（GM）溶液明显增加（P＜0.01），而小粒径（69±17）mm摄取量MPM达GM溶液的6.34倍，比大粒径者多，RH在1，12，24h分别为GM溶液的27.74，9.03，8.36倍。不同粒径的纳米球在RH差异不显著（P＞0.05）；不同的表面活性剂可影响MPM和RH对纳米球的摄取，亲水性表面活性剂吐温（Tween）类和泊洛沙姆188（Poloxmer 188）使摄取值下降，而右旋糖酐70（Dextran 70）有利于肝细胞对NP的摄取。阿米卡星纳米球用于新西兰白兔的眼部，与对照组相比角膜中药物浓度明显增加，且前房液中浓度是对照组的3倍以上。

2.2 两性霉素B 将两性霉素B纳米球（AmB-NP）以1mg/kg和两性霉素B（AmB） 1mg/kg分别经尾静脉注射给昆明种小鼠，5～30min AmB-NP在血浆和心脏中浓度zui高，分别是AmB的8倍和7倍，10h时仍为AmB的3倍，72h时二者浓度相等；AmB-NP在肝中30min达高峰，高于AmB，10h时是AmB的70%；在肾组织中4h达高峰，10h时为AmB的2倍，24～72h时二者相当：在肺组织中5min时为AmB的6%，30min时比AmB低4.9倍，10h时略高于AmB。AmB-NP 1 mg/kg用于小鼠，在48h前血浆浓度较AmB明显增高，说明AmB-NP在血液中循环时间延长；但48h后，AmB-NP组血浆浓度下降较快，其T1/2为20.07h，而AmB的T1/2为50.68h；二者的Vc分别为1.92和23.82ml，说明AmB组织分布更广泛；但AmB-NP在各主要器官的浓度并没有较大降低，提示AmB-NP与周边组织结合量减少，其AUC高于AmB的AUC，药物在血液循环中的停留相对延长。当AmB-NP剂量从1mg/kg增至5mg/kg时T1/2增加，而AUC未按比例增加。说明AmB-NM在小鼠体内处置与剂量有关，Vc和CL随剂量增加而增加。

3 微球
3.1 链霉素链霉素微球（MS）给予昆明种小鼠，用γ闪烁计数仪测放射性显示，药物在肺组织中分布zui多，浓度zui高，占体内组织分布百分率的81.39%，而心、脾、肝、肾浓度低，这与硫酸链霉素比较差异显著，说明微球的肺靶向性很好。这是因为粒径7～12μm的颗粒可机械性滤阻于肺部，从而达到局部靶向作用。硫酸链霉素明胶微球在肺组织中为一级动力学过程，T1/2为12.48h，tmax为0.515h，Cmax为4080.183ng/100mg，而血清动力学过程不能反映肺组织的药物动力学过程。而链霉素溶液在血中和肾中浓度较其他组织高，易产生毒性反应。

3.2 利福平以利福平5mg/kg经耳静脉注射给新西兰兔，利福平聚乳酸微球组给药后24h血药浓度为0.72μg/ml，72h时为0.27μg/ml，仍然高于利福平有效抑菌浓度（0.02～0.05μg/ml），其T1/2β为35.27h，药物主要集中在肺部，肝、脾中没有滞留；而利福平溶液组血药浓度快速下降，24h血药浓度为0.7μg/ml，48h时低于检测限0.2μg/ml，其T1/2β为9.07h，在肝脏中分布zui多T1/2。

3.3 红霉素红霉素微囊与肠溶片相比，在人体内达峰时间分别为（3.25±0.32）和（3.36±0.21）h，达峰浓度分别为（1.04±0.09）和（1.24±0.15）mg/L（P＞0.05），AUC分别为（5.62±0.53）和（6.58±0.75）mg/（L·h）（P＜0.05）；微囊的滞后时间显著短于肠溶片，分别为（1.24±0.21）和（1.42±0.09）h（P＜0.05），说明红霉素微囊的吸收优于肠溶片，有利于红霉素抗菌作用尽早发挥。

4 其他剂型
陈庆才、邵志高、余末一，对牙周炎受试者分别单剂量给予甲硝唑口腔粘附片和甲硝唑片，连续给药1周后龈沟液药物浓度分别为（5.52±5.65）和（0.64±0.44）μg/ml。口腔粘附片能保证口腔内环境保持较高的浓度，唾液、龈沟液的浓度＞2μg/ml，对敏感的厌氧菌能产生抑制作用。异烟肼缓释胶囊单剂量400mg在36h内血药浓度为2～5μg/ml，而普通片在12h内血药浓度为（0.20±0.45）μg/ml，比治疗浓度0.5μg/ml低。对长效头孢氨苄颗粒剂的药代动力学研究表明：长效制剂1g在12h的血药浓度-时间曲线出现双峰，与常释制剂0.5g×2（两次间隔5h）比较，第1次达峰时间接近，第2次达峰时间较常释制剂明显推迟，峰浓度接近，给药后3～5h长效制剂血药浓度4～6mg/L，比常释制剂0.84～2.69mg/L高。因此长效头孢氨苄颗粒剂是一种具有常释制剂的峰现象的控释制剂，其AUC 0～12h及MRT差异不显著，可用于敏感菌感染的治疗，减少了服药频率。

免责声明

凡本网注明"来源：制药网"的所有作品，版权均属于制药网，转载请必须注明制药网，https://www.zyzhan.com。违反者本网将追究相关法律责任。
企业发布的公司新闻、技术文章、资料下载等内容，如涉及侵权、违规遭投诉的，一律由发布企业自行承担责任，本网有权删除内容并追溯责任。
本网转载并注明自其它来源的作品，目的在于传递更多信息，并不代表本网赞同其观点或证实其内容的真实性，不承担此类作品侵权行为的直接责任及连带责任。其他媒体、网站或个人从本网转载时，必须保留本网注明的作品来源，并自负版权等法律责任。
如涉及作品内容、版权等问题，请在作品发表之日起一周内与本网联系，否则视为放弃相关权利。