新型脂质体柔性脂质囊泡在经皮给药系统方面应用

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新型脂质体柔性脂质囊泡在经皮给药系统方面应用

2007年02月03日 16:13

完整皮肤历来被认为是非常有效的保护身体的有效屏障，但是同时也是药物透皮进入体内的zui大屏障。新型脂质体－柔性脂质囊泡（如Transfersome传递体，Ethosome乙醇脂质体）却能有效的克服皮肤屏障达到全身治疗作用。

常规药物剂型如水凝胶、油膏或乳膏，以及现代剂型如脂质体都是具有药用安全性的，但是却未能有效的克服皮肤屏障，因而不能用于经皮给药系统达到全身治疗的目的。相比之下，采用电，超声，热和光皮肤致孔可以达到比较好的传递效果，但是不可避免存在一些问题包括短暂性皮肤损害和潜在的皮肤免疫问题。这些方法都有待于进一步研究使其更加成熟。而德国G.Cevc研究开发的Transfersome透皮给药系统已经取得了很大的进展，胰岛素、酮基布洛芬已进入二期临床研究阶段，干扰素a2b、曲安奈德已进入一期临床研究阶段，疫苗正处于临床前研究阶段。另外以色列Elka Touitou研究的Ethosome已用于盐酸苯海索透皮研究，也研究乙醇脂质体穿透细胞水平的能力，以杆菌肽为模型药物取得了很好的结果。

柔性脂质囊泡作为有效的透皮载体具有*多样性的功能，能转运不同的药物，而不需要考虑其大小，结构，分子量或极性。它的组成成分可以是磷脂/表面活性剂/水，也就是通常所讲的Transfersome，传递体，或者称为柔性脂质体，变形脂质体，或者成分为磷脂/醇/水，即Ethosome因为乙醇含量较高而被称为乙醇脂质体或含醇脂质体。他们具有相同的特性，就是双分子层流动性较高，易于变形穿透皮肤屏障。

所谓传递体（transfersomes）是指具有高度变形能力,并能以皮肤水化压力为动力,穿透比其自身小数倍的孔道的类脂聚集体,亦称为柔性脂质体（deformable liposomes，flexible liposomes）。它是经由脂质体处方改进而来的，在脂质体原有成分中不加或者少加胆固醇，同时加入了膜软化剂（edge activators），主要是表面活性剂如胆酸钠，去氧胆酸钠，吐温，司盘，使其类脂膜具有高度的变形能力，这是它与普通脂质体zui大的区别。称之为柔性脂质体仅是在形态学上与普通脂质体有类似，在功能上则是*不同的。乙醇脂质体是通常含有2-5％磷脂，20-50％乙醇以及水，虽然体系内含有较高百分比的乙醇或者其他的醇类物质，但是依然能够保持完整的囊泡结构，同时乙醇的存在也能增加膜的流动性利于其变形。

一、性质

与常规脂质体相比，传递体具有高度的变形能力。在一定透皮水合力条件下，能穿透比其自身小数（3-10）倍的孔径，但是其直径在此前后几乎没有变化。主要是因为加入了膜软化剂，扰乱了双分子层磷脂酰基链的顺序，使得顺序参数（order parameter）显著下降，混乱度增加，使得囊泡在透皮水化力的作用下，能自身挤压通过角质层间区域。而且这种变形是短暂的，不是不可逆的，只涉及到囊泡形状和体积的改变，并没有引起囊泡的破碎。在加压通过比其自身尺寸小几倍的膜孔屏障时，囊泡的变形性是非常显著的。而仅含卵磷脂的普通脂质体膜弹性小，缺乏这种变形能力和稳定性。所以普通脂质体在通过这种半透膜屏障时只要有足够的压力存在就会破裂，否则，脂质体会堵塞膜孔。在制备普通脂质体的过程通常采用这种方法来减小粒径。

相对于乙醇脂质体，由于存在高含量乙醇，同样可以使双分子层具有变形能力。它能降低脂质体的界面张力，从而使其流动性增加。另一种说法是乙醇取代了脂质双分子层头基附近的水分，从而提高其柔性和流动性。长久以来人们就将小分子物质乙醇作为皮肤促渗剂而使用，它的作用是使角质层膜流动性增加，反过来运用于乙醇脂质体，同样可以增加膜的流动性，使其变形能力增强。

膜流动性

采用电子自旋共振（ESR）验证囊泡弹性和流动性。电子自旋共振广泛应用于生物化学领域用以观察生物膜的流动性。在囊泡中插入脂肪酸自旋标记物，采用ESR可以得到有关信息用以分析对膜的流动性和弹性的影响，如水化状态、lamellarity、曲率和囊泡状态，主要以顺序参数和旋转相关时间为观察指标，验证表面活性剂的存在对膜流动性和弹性的影响。在脂肪酸不同位置上插入标记物得到的顺序参数和旋转相关时间不同，越接近头基，参数值提高，说明膜的流动性在接近头基的地方有所降低。如所采用的膜软化剂PEG-8-L是一种非离子表面活性剂，随着其用量的增加，顺序参数下降，旋转相关时间变短，表明膜的流动性和弹性增加。有文章显示，随着表面活性剂用量增加到一定程度，会形成胶束或混合胶束，而这些胶束的存在在一定程度上对囊泡的弹性是有一定帮助的。在双分子层上存在不同的稳定剂和去稳定剂时，这些物质很有可能在膜上重新分布，从而使囊泡具有弹性。当传递体处于球形时，各种物质的分布是非常均匀的，但是当其受到水合力作用而发生变形时成为长椭圆形时，物质可能会进行重排，溶解度大的成分会在具有zui大变形性的地区蓄积，也就是曲率半径zui大的地方，溶解度较小的物质会在次zui大变形性的地区蓄积。可以采用DSC[7]对表面活性剂与磷脂双分子层间的关系进行研究。甘草酸二钾是一种抗炎药物，可治疗急慢性皮炎，它本身具有一定的表面活性，所以它的存在可以影响磷脂双分子层的流动性，从而产生变形性。由DSC图可以看出，甘草酸二钾的存在使磷脂的相转变温度下降，有可能是它插入磷脂层，干扰其构象，从而增加了它的变形性。
水合力的作用

一方面可以拓宽狭小的角质层间亲水性通道，另一方面可以促使传递体变形，在此作用下，传递体变形透过皮肤。

给药方式

按照传递体的作用机理，传递体药发生形变，必须要有一个外在压力的驱使，也就是水合力的存在，皮表和皮内的含水量的不同促使了压力的产生，如果采用封闭给药的方式，那么就有可能消除了内外的水压差，使传递体缺乏了变形的能量，从而也就无法穿透皮肤屏障。采用开放的给药形式，刚开始水分的蒸发诱使水合力产生，同时磷脂自身的趋水性使其往含水量高的地方前进，在此作用下，传递体就可能变形穿透角质层细胞间屏障达到治疗目的。

三、体内分布

当传递体用于健康志愿者者后刚开始到达，随后是更深的组织，当周边地区饱和后，再经由淋巴系统进入血液。传递体以完整的形态进入血液的间接证据是在网状内皮系统如肝脾消除了从血中来的传递体，因为我们知道肝脾主要对微粒系统有吞噬作用。

对于经皮给药系统通常存在时滞，有长有短。传递体经皮给药也存在这个问题。药时曲线与传递体转运过皮肤的速率，药物从载体中释放速率有关，与载体成分，设计，给药量，药物性质以及其他应用参数也有一定关系。如果是小分子量药物或者与载体亲和力小，那么在1小时内就可以到达血液，相反，如果是大分子量药物，或者与载体的亲和力强，那么它就会现在皮肤蓄积，然后进入皮下储库，zui终经由淋巴系统进入血液循环达到全身治疗作用，时滞大约为2小时，对于那些变形能力较小或者比较稀的载体，时滞甚至可以达到8-10小时。

吸收：传递体穿透皮肤屏障能力zui小的地方，如细胞间类脂，角细胞膜或者细胞间类脂层，皮肤水合力提供能量用以传递体变形穿透皮肤屏障，传递体能否以完整的结构穿透皮肤到达血液这依然是一个具有争议性的问题，但是毫无疑问的是传递体透皮能力是*优越于普通脂质体和混合胶束的。将3H标记的胰岛素经皮给要或者皮下注射，经皮给药4小时后，可以在血液中检测到药物，6－10小时达到一个平台，随后在肌肉，肾，血液中药物数量增加，而在皮肤中含量下降，在1天以后，经皮和注射可以得到一个非常类似的分布图。

分布：125I标记的胰岛素可在尿中发现，其次是在胃肠道，软组织以及血液，经皮给药与皮下注射的*区别是前者存在6小时的时滞，在胃肠道中存在完整的传递体预示着经由Peyer's patch二次吸收的可能性。

四、前景与缺点

近年来经皮给药系统因其*的优点，避免胃肠道环境对药效的干扰和肝脏首过效应，延长了半衰期较短药物的治疗效果，具有长期维持稳定的给药速率等优点，受到了广泛的关注。从这一点上讲，柔性脂质囊泡的应用前景是很好的，只要克服角质层障碍，提高药物的经皮给药量，就可以达到治疗的效果。因为柔性脂质囊泡*的变形性和穿透机理，使其可以以完整的形式，在皮肤水化力的作用下，由角质层细胞间通道进入皮下组织，再由淋巴系统进入血液循环，达到发挥疗效的作用。

由于柔性脂质体发生变形依赖于水化压力，这在一定程度上限制了它的应用。到目前为止，没有其在胃肠道方面研究的报道。只有口腔给药方面的研究。另外就是稳定性问题，普通脂质体常加入胆固醇或膜固化剂来提高膜的稳定性。而传递体为了增加膜的流动性及其变形性，通常不加胆固醇，这就导致膜的不稳定性，需借助其他方法来确保脂质体的稳定性。而乙醇脂质体由于含有高含量的乙醇稳定性反而有所增加，这就是传递体所不及的，能否结合两者各自的优点摒弃不足研制出更稳定透皮能力更强的柔性脂质囊泡是我们需要进一步研究的目标。

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