输液制剂对瓶塞应用中的微粒因素控制

随着医药科技的发展，各种输液制剂对瓶塞的可见微粒、不可见微粒（统称不溶性微粒）要求越来越高，特别对瓶塞在应用中产生的微粒因素及如何控制尤为关切。

一、我们认为我国目前输液用包装分为三种类型（ 1 ）玻璃瓶（ 2 ）聚丙烯塑料瓶（ 3 ）非PVC 软袋，此三种包装均离不开瓶塞。原玻瓶塞在应用当中，为避免微粒污染制剂均采用加垫涤纶膜的翻口天然胶塞，目的保证制剂中不产生不溶性微粒，不影响澄清度，保证药品安全有效。

二、 2004 年的临近，各输液制剂生产厂为配合瓶塞丁基化的要求，先后都在试用改进瓶塞包装，但在改用过程中，都遇到了实质性的问题，zui为严重的问题就是微粒控制。我们分析如　　下：

　　玻璃瓶瓶塞、塑料瓶塞均为直接接触药物制剂的瓶塞，而软袋包装用在口管垫片（瓶塞）只是一种隔离垫封作用。前者对微粒控制要求尤为严格，但后者口管采用的半透明塑料材料制成，　　在口管位置仍有部分液体无法检查出隐蔽微粒物质，影响澄明度， 2002 年上半年欧洲部分国家采用聚碳酸树脂全透明口管，而且将瓶塞直接与药物制剂接触，外加铝塑盖。

三、根据以上三种类型装量的输液用瓶塞出现微粒的来源如下：

1. 在硫化成型与切片过程中，受生产环境的污染。

2. 生产员工的人为污染（皮屑、毛发、纤维）。

3. 丁基瓶塞本身会产生静电，吸附力很强，靠一般清洗方法是无法去掉瓶塞表面微粒。

4. 在瓶塞后处理动态中产生的瓶塞与瓶塞间接的摩擦、瓶塞与清洗设备的筒体间接产生的摩擦，在这样的过程均能渐渐产生微粒，更为严重的是在对瓶塞干燥时直接产生的摩擦造成的微粒相当惊人，我们14 年来的体会是清洗越长，越洗越脏，“因为瓶塞本身有静电吸附作用”。（建议采用免洗待灭菌胶塞）

5. 制剂容器在压塞后经高压消毒时瓶塞产生的热量压力使瓶子内部及塞内部产生的不可见微粒即瓶塞的渗出物、不溶性微粒污染输液。

6. 硅油本身的粒径均在 13-18 微米。

四、控制的方法

1. 配方的合理性。

2. 解决瓶塞微粒应在关键工序车间、工段必须空气净化，要求实行GMP全面质量管理，抓微粒源头控制。

3. 瓶塞模具在接触药物型腔部位要光滑，使它减轻吸附各种微粒的可能性。

4. 所有工装器具尽量采用不锈钢材料制作，生产用的压缩空气，必须除油、除水、除尘埃粒子。

5. 因为瓶塞是个弹性体，摩擦后容易产生微粒，所以在瓶塞后处理中尽可能采用静态清洗、真空脱泡减少摩擦 碰撞。 （亦可采用静态清洗法，兰陵有设备工艺）

6. 不可见微粒（淅出物）采取特殊的工艺（高温、高压、保压、抽提）。

7. 输液厂在使用胶塞前应严格按工艺环境不同等级要求打开层层包装，首先检查它的澄明度、颗粒数、颗粒径，如不合格应立即退回瓶塞生产厂处理，尽量避免不确当重复清洗造成污染。

8. 瓶塞在干燥时，应采取特殊的工艺（半静态干燥，既要保证不沾粘，又要使胶塞不结团）。

9. 尽可能采用大容量小口径容器，既可减少瓶塞的污染程度，又可降低针刺颗粒与挂珠程度（但要保证高压时不冲破瓶塞）。

10. 高附加值的制剂采用丁基复膜胶塞。

11. 硅化的等级确定，*采用胶塞后处理设备致使接触药液部位不含硅油。