CDE发布《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》

2023年02月21日 14:12:35来源：制药网点击量：38959

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　　【制药网政策法规】 2月21日，国家药监局药审中心网站发布了《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则(试行)》(以下简称“指导原则”)，以指导化学合成多肽药物药学的研究，提供可参考的技术标准。

　　多肽是由多个氨基酸通过酰胺键相连形成的化合物，可通过基因重组表达、生物提取、化学合成等方法制备。化学合成多肽药物在制备方法、结构确证、质量研究等方面均存在自身特性，不能简单的将其归属于小分子化学药物或生物制品。同时，许多国内外指导性文件均明确不涵盖多肽类药物。

　　该指导原在2007年版《合成多肽药物药学研究技术指导原则》的基础上，对合成多肽药物药学研究方面所涉及的特殊问题进行分析，结合国内外对多肽药物研究和评价的实践经验，提出化学合成多肽药物药学研究的一般性技术要求。

　　指导原则指出，在进行多肽药物的制剂研究时，需要充分了解原料药的理化性质，如溶解度、pH 值、pI、比旋度、高级结构、水分、油/水分配系数等，应关注原料药在不同 pH 值、离子强度、光、热、湿、氧化等条件下的稳定性情况。结合拟开发药物的关键质量属性，有针对性地进行研究。在整个处方工艺开发过程中需关注多肽药物的化学和物理稳定性。

　　处方筛选时，可根据原料药性质和剂型特点进行辅料选择，应有利于提高多肽药物的稳定性，避免辅料与原料药的不良相互作用，同时应尽量减少不必要辅料的使用。关注辅料是否会引起多肽药物的杂质谱和/或高级结构发生变化，从而影响药物的安全性。例如，某些辅料中的醛基可能与肽链中的氨基发生反应；某些辅料可能引起体系的 pH 值、离子强度等发生变化，从而导致降解杂质增加、高级结构变化等。

　　工艺开发时，应充分了解引起多肽药物不稳定的因素，在拟定生产工艺中应尽量避免多肽药物长期或短期处于不稳定条件下。

　　指导原则指出，合成多肽原料药的质量研究除参考小分子化学药物的研究思路进行常规项目的研究外，还应根据合成多肽的制备工艺、结构和理化特性等增加一些特定的考察项目，例如氨基酸组成分析、反离子含量等。

　　而多肽药物的鉴别方法应具有专属性，通常采用反相高效液相色谱(RP-HPLC)和质谱法(MS)。此外，还可考虑使用氨基酸组成分析(AAA)、肽图分析或核磁共振波谱(NMR)等不同原理的鉴别方法进行正交确认。

　　合成多肽药物稳定性研究的基本原则应遵循《化学药物 (原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)》的一般性要求。结合工艺开发过程中发现的药物不稳定性因素，在稳定性考察中重点关注。

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